一項新研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者突觸中的 NMDA 受體減少，而突觸外膜上的 NMDA 受體增加。

米格爾埃爾南德斯大學(xué)

11月22日

研究人員開發(fā)了一種細(xì)胞組分分離方案。該方法能夠?qū)θ祟愃篮蟠竽X中的突觸膜（synaptic membranes）以及突觸外膜（extrasynaptic membranes）上的蛋白質(zhì)進行精確分析。

在這項最近發(fā)表于《阿爾茨海默病與失智癥》（Alzheimer's & Dementia）雜志的研究中，作者們研究了 NMDA （N-甲基-D-天冬氨酸受體）受體，因為它們在突觸傳遞中起著重要作用，且與阿爾茨海默病有著特殊的關(guān)聯(lián)。與健康個體相比，研究結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者突觸中的 NMDA 受體減少，而突觸外膜上的 NMDA 受體增加。

研究于2024年10月25日發(fā)表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影響因子：13.0）雜志上

該研究團隊包括來自神經(jīng)科學(xué)研究所（IN）的研究人員，該研究所是埃爾切米格爾埃爾南德斯大學(xué)（Miguel Hernandez University，UMH）和西班牙國家研究委員會（Spanish National Research Council，CSIC）的聯(lián)合研究中心，同時也是神經(jīng)退行性疾病生物醫(yī)學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)中心（CIBERNED）和阿利坎特健康與生物醫(yī)學(xué)研究所（ISABIAL）的成員。

阿爾茨海默病以進行性記憶喪失為特征，并影響神經(jīng)元之間的通信。這一過程在很大程度上依賴于突觸，其中 NMDA 受體在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

“大多數(shù) NMDA 受體位于突觸中，它們能夠增強神經(jīng)元連接。然而，位于突觸外的 NMDA 受體則更多地與毒性和細(xì)胞死亡過程相關(guān)，這可能促進疾病的進展，” 領(lǐng)導(dǎo)這項研究的阿爾茨海默病和失智癥分子機制改變實驗室的研究員  Inmaculada Cuchillo Ibáñez  教授解釋說。

研究團隊分析了來自人類死后大腦的樣本，包括健康個體和處于不同神經(jīng)退行性病變階段的患者。結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者大腦皮層的 NMDA 受體分布存在顯著差異，與健康個體相比，患者突觸中的 NMDA 受體數(shù)量顯著減少，而突觸外受體則增加。

這種不平衡表明，與神經(jīng)毒性相關(guān)的活動在阿爾茨海默病中占主導(dǎo)地位，而不是突觸傳遞的主要功能，這可能促進了疾病的進展。

人類死后大腦研究的一項開創(chuàng)性方案

研究人員取得的主要進展是優(yōu)化了一種細(xì)胞組分分離方案，該方案能夠分離出突觸膜與突觸外膜，這在冷凍的人類死后大腦中以前從未實現(xiàn)過。

“其他研究已經(jīng)測量了人類大腦中 NMDA 受體的總水平，但并未區(qū)分位于突觸和突觸外的受體。我們將原本用于新鮮小鼠大腦的方案進行了調(diào)整，使其適用于人類樣本，成功實現(xiàn)了這一關(guān)鍵性的分離，”文章的第一作者 Sergio Escamilla 強調(diào)道。

該方法基于使用洗滌劑溶解非突觸膜中的脂質(zhì)，而突觸膜由于其高蛋白質(zhì)含量而基本保持完整。隨后，使用離心法將兩種膜類型分離出來進行分析。

該研究的主要研究人員 自左 Sergio Escamilla, Inmaculada Cuchillo Ibáñez 和 Javier Sáez Valero

邁向新的治療方法

這項研究的發(fā)現(xiàn)可能為阿爾茨海默病的治療開辟新的途徑。“利用這一方案，我們可以準(zhǔn)確確定特定藥物（如調(diào)節(jié)劑或阻滯劑）對突觸或突觸外受體（不僅限于NMDA受體）的親和力是否更大，這具有重要的治療意義，” Cuchillo 指出。

該研究是與 IN UMH-CSIC 的 José Vicente Sánchez Mut 和 Isabel Pérez Otaño 實驗室合作進行的，還使用了轉(zhuǎn)基因小鼠來驗證在人類中獲得的結(jié)果。盡管檢測到了 NMDA 受體的類似改變，但物種間的差異強調(diào)了研究人類組織以更好地了解該疾病的必要性。

憑借這一開創(chuàng)性方案，研究人員正在為探索阿爾茨海默病的分子基礎(chǔ)并尋求更有效的治療方法鋪平道路。在這方面，IN UMH-CSIC 的阿爾茨海默病與失智癥中分子機制改變實驗室的負(fù)責(zé)人 Javier Sáez Valero 強調(diào)了這類研究的重要性，因為 NMDA 受體在當(dāng)前阿爾茨海默病治療中發(fā)揮著重要作用，而美金剛（該疾病最常用的藥物之一）就是 NMDA 受體阻滯劑。

創(chuàng)立于1996年的西班牙埃爾切米格爾埃爾南德斯大學(xué)

參考文獻

Source：Miguel Hernandez University of Elche

An innovative protocol reveals the distribution of NMDA receptors in the brains of individuals with Alzheimer's disease

Reference：

Escamilla S, Badillos R, Comella JX, et al. Synaptic and extrasynaptic distribution of NMDA receptors in the cortex of Alzheimer's disease patients. Alzheimer's Dement. 2024; 1-15. https://doi.org/10.1002/alz.14125

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       原文標(biāo)題 : 一項創(chuàng)新性的研究方案揭示了阿爾茨海默病患者大腦中NMDA受體的分布情況