一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者經(jīng)過(guò)雄激素剝奪療法使血腦屏障的通透性增加并增加了免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，從而增加了患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

奧古斯塔大學(xué)醫(yī)學(xué)院

8月29日

奧古斯塔大學(xué)（Augusta University，AU）喬治亞醫(yī)學(xué)院（Medical College of Georgia，MCG）的研究人員正在尋找一種更好的方法來(lái)理解為什么許多前列腺癌患者最終會(huì)患上阿爾茨海默病，以及是否是標(biāo)準(zhǔn)的激素治療還是過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)實(shí)際上導(dǎo)致了這一問(wèn)題。

雄激素剝奪療法（Androgen deprivation therapy ，ADT），通過(guò)減少癌癥生長(zhǎng)所需的睪酮來(lái)治療前列腺癌。但雄激素是淀粉樣蛋白代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，當(dāng)它被移除后，就會(huì)留下更多的淀粉樣蛋白來(lái)形成斑塊，這是阿爾茨海默病的標(biāo)志性特征。

“我們知道前列腺癌本身也主要影響 65 歲以上的男性，這一人群由于年齡原因已經(jīng)處于阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)中，”喬治亞州研究聯(lián)盟（Georgia Research Alliance）神經(jīng)退行性疾病杰出學(xué)者、MCG 阿爾茨海默病治療發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目（Program for Alzheimer’s Therapeutic Discovery）首任主任、神經(jīng)科學(xué)與再生醫(yī)學(xué)系教授 Qin Wang 博士說(shuō)，“但人們不太了解的是 ADT 在癌癥和阿爾茨海默病背景下可能發(fā)揮的作用。”

Wang 博士和她的研究團(tuán)隊(duì)?wèi)岩�，這可能是由于身體過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)和隨后的炎癥所致。

為了更好地理解這一點(diǎn)，他們創(chuàng)建了阿爾茨海默病和癌癥的動(dòng)物模型，然后進(jìn)行了為期八周的 ADT 治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)雄激素水平和腫瘤大小。這項(xiàng)研究發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）雜志上。

研究于2024年6月21日發(fā)表在《Science Advances》（最新影響因子：11.7）雜志上

“我們首先想驗(yàn)證我們的模型，并檢查該組是否存在認(rèn)知缺陷，” Wang 博士說(shuō)。

他們還開(kāi)發(fā)了其他動(dòng)物模型，包括所謂的野生型（無(wú)阿爾茨海默病或癌癥）、僅患阿爾茨海默病的一組，以及僅接受 ADT 治療的癌癥組，這些模型有助于研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步闡述這種復(fù)雜的相互作用。研究人員還定期監(jiān)測(cè)血液中的免疫標(biāo)志物變化。

在八周結(jié)束時(shí)，他們還檢查了大腦中淀粉樣蛋白的增加情況，但“令我們驚訝的是，我們實(shí)際上并沒(méi)有在任何一組中看到斑塊負(fù)荷的顯著差異。”

然而，他們確實(shí)注意到，僅患癌癥的組和接受 ADT 治療的組中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性很高。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，通常支持神經(jīng)細(xì)胞，幫助它們正常運(yùn)作。Wang 博士說(shuō)，它們的過(guò)度活躍是大腦炎癥的關(guān)鍵指標(biāo)。

他們還注意到促炎細(xì)胞因子的增加，這是一種小蛋白質(zhì)，可觸發(fā)全身炎癥的增加，而抗炎細(xì)胞因子的數(shù)量則減少，特別是在接受 ADT 治療的阿爾茨海默病和癌癥動(dòng)物中。

研究團(tuán)隊(duì)還觀(guān)察了動(dòng)物的血腦屏障，并注意到同一組動(dòng)物的血腦屏障受到了嚴(yán)重?fù)p害。在正常情況下，血腦屏障會(huì)保護(hù)大腦免受有害物質(zhì)的侵害，同時(shí)允許必要的分子通過(guò)。“這解釋了為什么該組的炎癥反應(yīng)如此嚴(yán)重，” Wang 博士及其團(tuán)隊(duì)報(bào)告說(shuō)。

雄激素剝奪療法（ADT）會(huì)破壞血腦屏障（BBB），并促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到攜帶腫瘤的AppKI小鼠的腦組織中

“ADT 治療實(shí)際上使血腦屏障的通透性增加。然后，由于癌癥和后續(xù)治療導(dǎo)致循環(huán)中的免疫細(xì)胞數(shù)量增加，這些免疫細(xì)胞可以進(jìn)入大腦（我們稱(chēng)之為免疫細(xì)胞浸潤(rùn)）并引起炎癥，這與認(rèn)知能力下降有關(guān)。”

為了干預(yù)并阻止免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，Wang 博士和她的團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向了一種已上市用于治療多發(fā)性硬化癥和克羅恩病的藥物。那他珠單抗（Natalizumab）是一種疾病修飾療法，通過(guò)附著在免疫細(xì)胞上并阻止它們穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮作用。

對(duì)患有癌癥和阿爾茨海默病的小鼠以及僅接受 ADT 治療的癌癥小鼠進(jìn)行那他珠單抗和 ADT 聯(lián)合治療，不僅減少了免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，還隨后改善了血腦屏障的完整性。

“然后我們觀(guān)察了炎癥標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)志物的水平也有所降低，” Wang 博士說(shuō)，“我們基本上減少了促炎循環(huán)并改善了認(rèn)知功能。我們現(xiàn)在知道，這不僅僅與淀粉樣蛋白斑塊有關(guān)。免疫系統(tǒng)的反應(yīng)是這里的促成因素。”

由于該藥物已經(jīng)上市，下一步可以包括在正在接受前列腺癌 ADT 治療的患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

創(chuàng)立于1828年的奧古斯塔大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Medical College of Georgia at Augusta University

MCG scientists studying link between prostate cancer and Alzheimer’s

Reference：

Chao Zhang et al. ,Androgen deprivation therapy exacerbates Alzheimer’s-associated cognitive decline via increased brain immune cell infiltration.Sci. Adv.10,eadn8709(2024).DOI:10.1126/sciadv.adn8709

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       原文標(biāo)題 : 為什么前列腺癌患者患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更高