科學(xué)家發(fā)現(xiàn)沒(méi)有 DNA 損傷和腦部炎癥就無(wú)法制造長(zhǎng)期記憶。

阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院

3月27日消息

阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine，Einstein）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，正如不打破雞蛋就做不出蛋卷一樣，沒(méi)有 DNA 損傷和腦部炎癥就無(wú)法制造長(zhǎng)期記憶。他們令人驚訝的發(fā)現(xiàn)近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2024年3月27日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：64.8）雜志上

“腦部神經(jīng)元的炎癥通常被認(rèn)為是一件壞事，因?yàn)樗�可能�?dǎo)致諸如阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)問(wèn)題，” 該研究的領(lǐng)導(dǎo)者 Jelena Radulovic 博士說(shuō)，她是醫(yī)學(xué)博士、Dominick P. Purpura 神經(jīng)科學(xué)系的教授、精神病學(xué)和行為科學(xué)教授，以及愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)的 Sylvia 和 Robert S. Olnick 主席， “但是我們的研究結(jié)果表明，大腦海馬區(qū)某些神經(jīng)元中的炎癥對(duì)于制造持久記憶至關(guān)重要。”

長(zhǎng)期以來(lái)，海馬體一直被認(rèn)為是大腦的記憶中心。Radulovic 博士和她的同事們發(fā)現(xiàn)，刺激會(huì)引發(fā)海馬體中某些神經(jīng)元內(nèi)的 DNA 損傷和修復(fù)循環(huán)，從而導(dǎo)致穩(wěn)定的記憶組裝——代表我們過(guò)去經(jīng)歷的腦細(xì)胞群集。Elizabeth Wood 是一名博士生， Ana Cicvaric 是 Radulovic 實(shí)驗(yàn)室的一名博士后研究員，她們是愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院這項(xiàng)研究的第一作者。

這張圖片展示了在學(xué)習(xí)過(guò)程中神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)因DNA損傷而釋放的片段：DNA（中心右側(cè)的大白點(diǎn)）、組蛋白（紫色）和轉(zhuǎn)錄因子（紅色和綠色）

從沖擊到穩(wěn)定記憶

研究人員通過(guò)給小鼠短暫、輕微的足以形成沖擊事件記憶（情景記憶）的沖擊，發(fā)現(xiàn)了這種記憶形成機(jī)制。然后，他們分析了海馬體區(qū)域的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)參與重要炎癥信號(hào)通路的基因已被激活。

“我們觀察到 Toll 樣受體 9（TLR9）通路中涉及的基因被強(qiáng)烈激活，” Radulovic 博士說(shuō)，她也是蒙特菲奧雷愛(ài)因斯坦精神病學(xué)研究所（Psychiatry Research Institute at Montefiore Einstein ，PRIME）的所長(zhǎng)，“這種炎癥通路最為人所知的是通過(guò)檢測(cè)病原體 DNA 的小片段來(lái)觸發(fā)免疫反應(yīng)。所以，我們最初假設(shè) TLR9 通路被激活是因?yàn)樾∈蟾腥玖四撤N疾病。但是，經(jīng)過(guò)更仔細(xì)的觀察，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，TLR9 僅在顯示 DNA 損傷的海馬體細(xì)胞群中被激活。”

大腦活動(dòng)通常會(huì)導(dǎo)致 DNA 出現(xiàn)小的斷裂，但這些斷裂會(huì)在幾分鐘內(nèi)修復(fù)。但是，在海馬體神經(jīng)元中，DNA 損傷似乎更為嚴(yán)重且持續(xù)存在。

記憶形成過(guò)程中上調(diào)的基因和通路

觸發(fā)炎癥以形成記憶

進(jìn)一步的分析表明，DNA 片段以及其他由 DNA 損傷產(chǎn)生的分子從細(xì)胞核中釋放出來(lái)，之后神經(jīng)元的 TLR9 炎癥通路被激活，這條通路轉(zhuǎn)而刺激 DNA 修復(fù)復(fù)合物在異常位置形成：即中心體。這些細(xì)胞器存在于大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，對(duì)于協(xié)調(diào)細(xì)胞分裂至關(guān)重要。但在不分裂的神經(jīng)元中，受刺激的中心體參與了 DNA 修復(fù)循環(huán)，這些循環(huán)似乎將單個(gè)神經(jīng)元組織成記憶組裝體。

“數(shù)百萬(wàn)年來(lái)，細(xì)胞分裂和免疫反應(yīng)在動(dòng)物生命中高度保守，使生命能夠繼續(xù)，同時(shí)提供免受外來(lái)病原體侵害的保護(hù)，” Radulovic 博士說(shuō)，“在進(jìn)化過(guò)程中，海馬體神經(jīng)元似乎已經(jīng)通過(guò)結(jié)合免疫反應(yīng)的 DNA 感應(yīng) TLR9 通路和 DNA 修復(fù)中心體功能，采用了這種基于免疫的記憶機(jī)制，從而在不進(jìn)展到細(xì)胞分裂的情況下形成記憶。”

抵制無(wú)關(guān)信息的輸入

在完成炎癥過(guò)程所需的一周內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠的記憶編碼神經(jīng)元在各個(gè)方面都發(fā)生了變化，包括變得對(duì)新的或類(lèi)似的環(huán)境刺激更具抵抗力。“這一點(diǎn)值得注意，” Radulovic 博士說(shuō)，“因?yàn)槲覀儾粩啾恍畔⒀蜎](méi)，而編碼記憶的神經(jīng)元需要保留它們已經(jīng)獲得的信息，并且不被新的輸入‘分散注意力’。”

重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，阻斷海馬體神經(jīng)元中的 TLR9 炎癥通路不僅阻止了小鼠形成長(zhǎng)期記憶，還導(dǎo)致了嚴(yán)重的基因組不穩(wěn)定性，即這些神經(jīng)元中 DNA 損傷的頻率很高。

“基因組不穩(wěn)定性被認(rèn)為是加速衰老以及癌癥和精神及神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默�。�的標(biāo)志，” Radulovic 博士說(shuō)，“已經(jīng)有人提出使用抑制 TLR9 通路的藥物來(lái)緩解長(zhǎng)新冠的癥狀。但需要謹(jǐn)慎行事，因?yàn)橥耆�抑�?TLR9 通路可能會(huì)帶來(lái)顯著的健康風(fēng)險(xiǎn)。”

創(chuàng)立于1953年的阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Albert Einstein College of Medicine

Making long-term memories requires nerve-cell damage

Reference：

Jovasevic, V., Wood, E.M., Cicvaric, A. et al. Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07220-7

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       原文標(biāo)題 : 制造長(zhǎng)期記憶需要神經(jīng)細(xì)胞的損傷