科學家發(fā)現(xiàn)沒有 DNA 損傷和腦部炎癥就無法制造長期記憶。

阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院

3月27日消息

阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院（Albert Einstein College of Medicine，Einstein）的科學家們發(fā)現(xiàn)，正如不打破雞蛋就做不出蛋卷一樣，沒有 DNA 損傷和腦部炎癥就無法制造長期記憶。他們令人驚訝的發(fā)現(xiàn)近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2024年3月27日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：64.8）雜志上

“腦部神經(jīng)元的炎癥通常被認為是一件壞事，因為它可能導致諸如阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)問題，” 該研究的領導者 Jelena Radulovic 博士說，她是醫(yī)學博士、Dominick P. Purpura 神經(jīng)科學系的教授、精神病學和行為科學教授，以及愛因斯坦醫(yī)學院神經(jīng)科學的 Sylvia 和 Robert S. Olnick 主席， “但是我們的研究結果表明，大腦海馬區(qū)某些神經(jīng)元中的炎癥對于制造持久記憶至關重要。”

長期以來，海馬體一直被認為是大腦的記憶中心。Radulovic 博士和她的同事們發(fā)現(xiàn)，刺激會引發(fā)海馬體中某些神經(jīng)元內的 DNA 損傷和修復循環(huán)，從而導致穩(wěn)定的記憶組裝——代表我們過去經(jīng)歷的腦細胞群集。Elizabeth Wood 是一名博士生， Ana Cicvaric 是 Radulovic 實驗室的一名博士后研究員，她們是愛因斯坦醫(yī)學院這項研究的第一作者。

這張圖片展示了在學習過程中神經(jīng)元細胞核內因DNA損傷而釋放的片段：DNA（中心右側的大白點）、組蛋白（紫色）和轉錄因子（紅色和綠色）

從沖擊到穩(wěn)定記憶

研究人員通過給小鼠短暫、輕微的足以形成沖擊事件記憶（情景記憶）的沖擊，發(fā)現(xiàn)了這種記憶形成機制。然后，他們分析了海馬體區(qū)域的神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)參與重要炎癥信號通路的基因已被激活。

“我們觀察到 Toll 樣受體 9（TLR9）通路中涉及的基因被強烈激活，” Radulovic 博士說，她也是蒙特菲奧雷愛因斯坦精神病學研究所（Psychiatry Research Institute at Montefiore Einstein ，PRIME）的所長，“這種炎癥通路最為人所知的是通過檢測病原體 DNA 的小片段來觸發(fā)免疫反應。所以，我們最初假設 TLR9 通路被激活是因為小鼠感染了某種疾病。但是，經(jīng)過更仔細的觀察，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，TLR9 僅在顯示 DNA 損傷的海馬體細胞群中被激活。”

大腦活動通常會導致 DNA 出現(xiàn)小的斷裂，但這些斷裂會在幾分鐘內修復。但是，在海馬體神經(jīng)元中，DNA 損傷似乎更為嚴重且持續(xù)存在。

記憶形成過程中上調的基因和通路

觸發(fā)炎癥以形成記憶

進一步的分析表明，DNA 片段以及其他由 DNA 損傷產(chǎn)生的分子從細胞核中釋放出來，之后神經(jīng)元的 TLR9 炎癥通路被激活，這條通路轉而刺激 DNA 修復復合物在異常位置形成：即中心體。這些細胞器存在于大多數(shù)動物細胞的細胞質中，對于協(xié)調細胞分裂至關重要。但在不分裂的神經(jīng)元中，受刺激的中心體參與了 DNA 修復循環(huán)，這些循環(huán)似乎將單個神經(jīng)元組織成記憶組裝體。

“數(shù)百萬年來，細胞分裂和免疫反應在動物生命中高度保守，使生命能夠繼續(xù)，同時提供免受外來病原體侵害的保護，” Radulovic 博士說，“在進化過程中，海馬體神經(jīng)元似乎已經(jīng)通過結合免疫反應的 DNA 感應 TLR9 通路和 DNA 修復中心體功能，采用了這種基于免疫的記憶機制，從而在不進展到細胞分裂的情況下形成記憶。”

抵制無關信息的輸入

在完成炎癥過程所需的一周內，發(fā)現(xiàn)小鼠的記憶編碼神經(jīng)元在各個方面都發(fā)生了變化，包括變得對新的或類似的環(huán)境刺激更具抵抗力。“這一點值得注意，” Radulovic 博士說，“因為我們不斷被信息淹沒，而編碼記憶的神經(jīng)元需要保留它們已經(jīng)獲得的信息，并且不被新的輸入‘分散注意力’。”

重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，阻斷海馬體神經(jīng)元中的 TLR9 炎癥通路不僅阻止了小鼠形成長期記憶，還導致了嚴重的基因組不穩(wěn)定性，即這些神經(jīng)元中 DNA 損傷的頻率很高。

“基因組不穩(wěn)定性被認為是加速衰老以及癌癥和精神及神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默�。�的標志，” Radulovic 博士說，“已經(jīng)有人提出使用抑制 TLR9 通路的藥物來緩解長新冠的癥狀。但需要謹慎行事，因為完全抑制 TLR9 通路可能會帶來顯著的健康風險。”

創(chuàng)立于1953年的阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院

參考文獻

Source：Albert Einstein College of Medicine

Making long-term memories requires nerve-cell damage

Reference：

Jovasevic, V., Wood, E.M., Cicvaric, A. et al. Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07220-7

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       原文標題 : 制造長期記憶需要神經(jīng)細胞的損傷