一項最新研究表明，利用光和聲音刺激大腦的關(guān)鍵節(jié)律可以增加中間神經(jīng)元釋放的肽，從而通過大腦的膠狀淋巴系統(tǒng)促進阿爾茨海默病蛋白質(zhì)的清除。

MIT皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所

2月28日消息

麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）和其他的研究正在提供越來越多的證據(jù)，證明在 40Hz 的伽馬腦節(jié)律頻率下，光的閃爍和咔嗒聲可以減少阿爾茨海默病的進展，并治療人類志愿者和實驗室小鼠的癥狀。

在一項最新發(fā)布于《自然》（Nature）雜志的研究中，MIT 皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所（Picower Institute for Learning and Memory）的研究人員利用阿爾茨海默病小鼠模型，揭示了一種可能對這些有益效果起關(guān)鍵作用的機制：通過大腦的膠狀淋巴系統(tǒng)清除 β-淀粉樣蛋白（Aβ），Aβ 是阿爾茨海默病病理的標(biāo)志。

研究與2024年2月28日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：64.8）雜志上

“自從我們在 2016 年公布了第一批結(jié)果以來，人們就一直問我這是怎么起作用的？為什么是 40Hz？為什么不使用其他頻率呢？”該研究的資深作者、麻省理工學(xué)院皮考爾神經(jīng)科學(xué)教授、皮考爾研究所和大腦衰老計劃主任 Li-Huei Tsai 說。

“這確實是我們在實驗室中非常努力解答的重要問題。”

這篇新論文描述了一系列由 Mitch Murdock 領(lǐng)導(dǎo)的實驗，當(dāng)時他是麻省理工學(xué)院大腦與認(rèn)知科學(xué)專業(yè)的博士生。這些實驗表明，當(dāng)感官伽馬刺激增加小鼠大腦中 40Hz 的功率和同步性時，這會促使一種特定的神經(jīng)元釋放肽。

Mitch Murdock 博士

研究結(jié)果進一步表明，這些短蛋白質(zhì)信號會驅(qū)動特定的過程，通過膠狀淋巴系統(tǒng)促進 Aβ 的清除。

“我們目前還沒有這些事件發(fā)生的確切順序的線性圖，” Murdock 說道，他由Tsai 教授和共同作者聯(lián)合作者、麻省理工學(xué)院神經(jīng)技術(shù)教授 Eva Tan 以及麥戈文腦研究所（McGovern Institute for Brain Research）成員、皮考爾研究所（Picower Institute）附屬成員 Ed Boyden 共同指導(dǎo)，“但我們的實驗結(jié)果支持這一通過主要膠狀淋巴系統(tǒng)途徑的清除途徑。”

從伽瑪?shù)侥z狀淋巴管

因為先前的研究表明，膠狀淋巴系統(tǒng)是大腦廢物清除的關(guān)鍵管道，并且可能受大腦節(jié)律的調(diào)節(jié)，Tsai 和 Murdock 的團隊假設(shè)，這可能有助于解釋實驗室先前的觀察結(jié)果，即伽馬感官刺激降低了阿爾茨海默病模型小鼠的 Aβ 水平。

通過研究“5XFAD”小鼠（從基因上模擬阿爾茨海默病），Murdock 和共同作者首次重復(fù)了該實驗室先前的結(jié)果，即 40Hz 的感官刺激增加了大腦中 40Hz 的神經(jīng)元活動，并降低了 Aβ 水平。然后，他們開始測量流經(jīng)膠狀淋巴系統(tǒng)帶走廢物的液體是否有任何相關(guān)的變化。

事實上，他們測量了接受感官伽馬刺激的小鼠與未接受治療的對照相比，其腦組織中的腦脊液增加。他們還測量到組織間液離開大腦的速度增加。

此外，在接受伽馬射線治療的小鼠中，他測量到引流液體的淋巴管直徑增加，并測量到淀粉樣蛋白在頸部淋巴結(jié)（引流液體的部位）的蓄積增加。

為了研究這種增加的液體流動可能是如何發(fā)生的，該團隊專注于星形膠質(zhì)細胞的水通道蛋白4 (AQP4)，它使細胞能夠促進膠質(zhì)淋巴的液體交換。

多感官40Hz刺激促進AQP4依賴性的Aβ清除

當(dāng)他們用一種化學(xué)物質(zhì)阻斷 APQ4 功能時，這種化學(xué)物質(zhì)阻止了感官伽馬刺激降低 Aβ 水平，并阻止了它改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶。作為一項額外的測試，他們使用了一種干擾 AQP4 的基因技術(shù)，這也干擾了伽馬驅(qū)動 Aβ 的清除。

除了星形膠質(zhì)細胞內(nèi) APQ4 活性促進的液體交換外，伽馬波促進膠狀淋巴流動的另一機制是通過增加鄰近血管的搏動。幾項測量顯示，與未治療的對照相比，接受感官伽馬刺激的小鼠動脈搏動更強。

多感官40Hz刺激促進動脈搏動

追蹤一種疾病如何影響不同細胞類型的最佳新技術(shù)之一，例如感官伽馬刺激，是對它們的 RNA 進行測序，以追蹤它們表達基因的方式的變化。使用這種方法，Tsai 和 Murdock 的團隊發(fā)現(xiàn)感官伽馬刺激確實促進了與星形膠質(zhì)細胞 AQP4 活性增加一致的變化。

多肽刺激

RNA 測序數(shù)據(jù)還顯示，在接受伽馬感官刺激后，一種被稱為“中間神經(jīng)元”的神經(jīng)元亞群在產(chǎn)生多種肽方面出現(xiàn)了顯著的增加。從肽的釋放取決于大腦節(jié)律頻率的角度來看，這并不令人驚訝，但這一點仍然值得注意，因為一種特定的肽 VIP 與阿爾茨海默病防治有益，并有助于調(diào)節(jié)血管細胞、血流和淋巴清除。

在接受伽馬刺激后，對小鼠皮層進行小核RNA測序（snRNA-seq）發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞膜轉(zhuǎn)運發(fā)生改變

抓住這個有趣的結(jié)果，研究小組進行了測試，發(fā)現(xiàn)伽馬治療小鼠大腦中的 VIP 增加了。研究人員還使用了肽釋放傳感器，觀察到感官伽馬刺激導(dǎo)致表達 VIP 的中間神經(jīng)元的肽釋放增加。

但是這種伽馬刺激的肽釋放是否介導(dǎo)了 Aβ 的淋巴清除？為了找到答案，研究小組進行了另一項實驗：他們用化學(xué)方法關(guān)閉 VIP 神經(jīng)元。當(dāng)他們這樣做時，然后將小鼠暴露在感官伽馬刺激下，他們發(fā)現(xiàn)動脈搏動不再增加，伽馬刺激的 Aβ 也不再清除。

VIP神經(jīng)元介導(dǎo)伽馬介導(dǎo)的淋巴清除

“我們認(rèn)為有許多神經(jīng)肽參與其中，” Murdock 說。Tsai 補充說，實驗室研究的一個主要新方向?qū)⑹谴_定哪些肽或其他分子因素可能由感官伽馬刺激驅(qū)動。

Tsai 和 Murdock 補充說，雖然這篇論文關(guān)注的可能是一個重要的機制 Aβ 的淋巴清除（通過感官伽馬刺激幫助大腦），但它可能不是唯一重要的潛在機制。在這項研究中顯示的清除效果發(fā)生得相當(dāng)快，但在實驗室實驗和臨床研究中，需要數(shù)周或數(shù)月的慢性感官伽馬刺激才能對認(rèn)知產(chǎn)生持續(xù)的影響。

然而，隨著每一項新的研究，科學(xué)家們對大腦節(jié)律的感官刺激如何有助于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病有了更多的了解。

創(chuàng)立于1861年的麻省理工學(xué)院

參考文獻

Source：Massachusetts Institute of Technology

How sensory gamma rhythm stimulation clears amyloid in Alzheimer’s mice

Reference：

Murdock, M.H., Yang, CY., Sun, N. et al. Multisensory gamma stimulation promotes glymphatic clearance of amyloid. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07132-6

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       原文標(biāo)題 : 感官伽馬節(jié)律刺激如何清除阿爾茨海默病小鼠中的Aβ