TRIM3通過促進SLC7A11/xCT k11相關(guān)的泛素化和降解,加速非小細(xì)胞肺癌的鐵凋亡
01
文章背景簡介
BACKGROUND INTRODUCTION
鐵死亡是一種獨特的由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的程序性細(xì)胞死亡模式,據(jù)報道在腫瘤抑制中起著至關(guān)重要的作用。據(jù)報道,鐵死亡的激活有助于癌癥治療的療效,如化療、放療和免疫檢查點阻斷。因此,更好地了解鐵死亡可能會為非小細(xì)胞肺癌帶來新的治療策略。
肺癌仍然是最常見的惡性腫瘤之一,在全球范圍內(nèi)每年導(dǎo)致179.6萬例癌癥相關(guān)死亡(約占總病例的18.4%)。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌病例的85%以上,其兩種主要亞型是肺腺癌(LUAD)和肺鱗癌(LUSC),約占NSCLC病例的80%。盡管有化療、放療和免疫治療,但由于化療/放療耐藥和免疫原異質(zhì)性,晚期肺癌患者的5年生存率仍然不理想,降至0-10%,而早期患者的5年生存率為60%。因此,迫切需要探索新的非小細(xì)胞肺癌治療策略。
TRIM3是環(huán)型E3連接酶的一員,首次被發(fā)現(xiàn)與肌球蛋白相關(guān)并介導(dǎo)其靶蛋白在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運。最近,TRIM3被證明參與多種人類癌癥的生物過程,包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化。
經(jīng)典的細(xì)胞抗鐵死亡機制是由SLC7A11(也稱為xCT)信號軸實現(xiàn)的。跨膜蛋白SLC7A11作為鐵死亡的核心調(diào)控因子,能夠輸出細(xì)胞內(nèi)谷氨酸,輸入細(xì)胞外胱氨酸,從而抑制鐵死亡。SLC7A11的表達和活性在多個水平上受到調(diào)控。在氧化應(yīng)激條件下,SLC7A11的轉(zhuǎn)錄可被應(yīng)激反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo),包括核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2(NRF2)和活化轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4),以及組蛋白H3的甲基化。除了轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控外,SLC7A11的表達也受到翻譯后水平的控制。例如,去泛素酶OTUB1可以與SLC7A11相互作用,維持SLC7A11蛋白的穩(wěn)定性。
為了探究SLC7A11在NSCLC進展中的失調(diào)及TRIM3在非小細(xì)胞肺癌中的作用,南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院Zhangjie Wang等人,開展了相關(guān)研究,并于2024年在《Cell death and differentiation》雜志(IF=12.4,Q1)發(fā)表了題為“TRIM3 facilitates ferroptosis in non-small cell lung cancer through promoting SLC7A11/xCT K11-linked ubiquitination and degradation”的文章。
02
所用到的主要方法
METHODS
1.細(xì)胞培養(yǎng)
2.質(zhì)粒構(gòu)建
3.RNA分離提取和實時q-PCR
4.人體組織和免疫組織化學(xué)(IHC)
5.集落形成及CCK-8測定
6.細(xì)胞侵襲、遷移和劃痕試驗
7.體內(nèi)泛素化試驗
8.Western blot
9.皮下腫瘤異種移植動物模型
10.丙二醛(MDA)、4-羥基壬烯醛(4-HNE)檢測
11.測定活性氧和脂質(zhì)氧化水平
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
鐵死亡是一種獨特的受調(diào)節(jié)的壞死細(xì)胞死亡形式,是由過度的鐵依賴性脂質(zhì)過氧化引起的。然而,人類癌癥中驅(qū)動鐵死亡的潛在機制仍然難以捉摸。這項研究發(fā)現(xiàn)TRIM3,一種E3泛素蛋白連接酶,是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。TRIM3在肺腺癌(LUAD)和肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC)兩種主要的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中表達下調(diào)。過表達TRIM3通過提高細(xì)胞ROS水平和脂質(zhì)過氧化促進細(xì)胞死亡。此外,體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)TRIM3過表達降低了NSCLC細(xì)胞的致瘤性,表明TRIM3在NSCLC中具有抑瘤作用。機制上,TRIM3通過其NHL結(jié)構(gòu)域直接與SLC7A11/xCT相互作用,導(dǎo)致SCL7A11在K37位點催化k11連接的xCT泛素化,從而促進SLC7A11的蛋白酶體介導(dǎo)的降解。重要的是,在臨床NSCLC樣本中,TRIM3表達與SCL7A11表達呈負(fù)相關(guān),低TRIM3表達與較差的預(yù)后相關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)TRIM3作為腫瘤抑制因子,可通過降解SLC7A11抑制NSCLC的腫瘤發(fā)生,提示一種新的治療NSCLC的策略。
簡而言之,本研究的主要內(nèi)容有:
1、 TRIM3在非小細(xì)胞肺癌中下調(diào)
2、 TRIM3過表達可抑制肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲
3、 TRIM3促進肺癌細(xì)胞鐵死亡
4、 TRIM3促進xCT降解
5、 TRIM3在K37位點催化k11連接的xCT泛素化
6、 TRIM3通過xCT促進NSCLC細(xì)胞鐵細(xì)胞凋亡
7、 在臨床NSCLC樣本中,TRIM3與xCT蛋白水平呈負(fù)相關(guān)
原文標(biāo)題 : TRIM3通過促進SLC7A11/xCT k11相關(guān)的泛素化和降解,加速非小細(xì)胞肺癌的鐵凋亡

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