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研究人員對(duì)涉及神經(jīng)退行性疾病的主要基因進(jìn)行了深入的特性分析

2024-01-17 17:10

研究人員對(duì)神經(jīng)退行性疾病中的一個(gè)主要基因進(jìn)行了深入研究，與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的新遺傳元素可能為未來(lái)的治療帶來(lái)希望。

哈德遜阿爾法生物技術(shù)研究所

1月16日消息

哈德遜阿爾法生物技術(shù)研究所（HudsonAlpha Institute for Biotechnology）的研究人員，利用多種基因組技術(shù)，更好地理解了 MAPT （編碼 tau 蛋白的基因）的表達(dá)，并確定了未來(lái)可能成為治療靶點(diǎn)的新的調(diào)節(jié)區(qū)域。研究結(jié)果于近日發(fā)表在《美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志》（American Journal of Human Genetics）上。

研究于2024年1月16日發(fā)表在《American Journal of Human Genetics》（最新影響因子：9.8）雜志上

在我們的腦細(xì)胞中，存在一種稱(chēng)為微管的管狀結(jié)構(gòu)的“高速公路”系統(tǒng)。它們賦予細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并幫助將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和其他重要物質(zhì)從神經(jīng)細(xì)胞的某一部分運(yùn)輸?shù)搅硪徊糠?/strong>。Tau 蛋白是一種通常與這些微管結(jié)合的重要蛋白質(zhì)。

Tau 蛋白的異常與許多腦部疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病。在阿爾茨海默病中，Tau 蛋白的形狀發(fā)生變化，相互纏結(jié)，不再與微管結(jié)合。這種異常的 tau 蛋白破壞了神經(jīng)元和其他腦細(xì)胞的相互功能和通信，導(dǎo)致阿爾茨海默病的一些癥狀。

多項(xiàng)研究表明，降低 tau 蛋白水平可以防止異常 tau 蛋白引起的典型損傷。哈德遜阿爾法生物技術(shù)研究所的教師研究員 Nick Cochran 博士和他的團(tuán)隊(duì)以及梅爾斯實(shí)驗(yàn)室致力于更深入地了解 tau 蛋白及其基因表達(dá)，以期發(fā)現(xiàn)出了什么問(wèn)題以及如何最好地預(yù)防或逆轉(zhuǎn)它。

“我們對(duì)人類(lèi)基因組了解越多，涉及健康和疾病狀態(tài)的遺傳元素就越多，” Cochran 說(shuō)，“編碼遺傳變異不再是理解遺傳學(xué)在疾病病理學(xué)中作用的唯一焦點(diǎn)。被稱(chēng)為順式調(diào)控元件（Cis-regulatory elements，CREs）的 DNA 片段，以及負(fù)責(zé)打開(kāi)和關(guān)閉基因的轉(zhuǎn)錄因子和其他元件，都對(duì)人類(lèi)疾病具有重大影響。深入研究基因調(diào)控將使我們更全面地了解基因變異如何導(dǎo)致疾病風(fēng)險(xiǎn)，使我們能夠更好地了解和解決這些疾病所涉及的問(wèn)題。”

“這是對(duì) MAPT 表達(dá)的非常深入的分析，”該研究的第一作者、博士后研究員 Bri Rogers 說(shuō)，“我們從單細(xì)胞水平上將基因表達(dá)和 DNA 可及性數(shù)據(jù)與培養(yǎng)的神經(jīng)元和腦組織結(jié)合起來(lái)。一旦我們確定了有趣的潛在調(diào)控元件，我們就使用多種正交方法（orthogonal approaches）來(lái)確認(rèn)它們調(diào)節(jié) MAPT 的表達(dá)。”

Bri Rogers 博士

通過(guò)這些詳盡的研究，研究小組確定了 97 個(gè)候選的調(diào)控元件，它們控制著 MAPT 的表達(dá)。他們主要關(guān)注調(diào)控 MAPT 的非編碼順式調(diào)控元件，其中一些來(lái)自附近區(qū)域，另一些來(lái)自遠(yuǎn)距離區(qū)域。研究人員使用 CRISPRi 技術(shù)證實(shí)了指定的元件是否調(diào)控 MAPT。

“這些發(fā)現(xiàn)令人興奮，因?yàn)槲覀?strong>發(fā)現(xiàn)的許多元件與 MAPT 相距甚遠(yuǎn)，這些調(diào)控區(qū)域內(nèi)的變異以前與 MAPT 無(wú)關(guān)，” Rogers 說(shuō)，“將這些調(diào)控元件與 MAPT 聯(lián)系起來(lái)，確實(shí)幫助我們了解了這些區(qū)域變異可能產(chǎn)生的潛在后果。”

研究小組還發(fā)現(xiàn)了一些有趣的稀有變異存在于一些 MAPT 調(diào)控元件中，但這些稀有變異似乎以保護(hù)而不是有害的方式起作用。這些變異存在于沒(méi)有阿爾茨海默病的人中，而在患有阿爾茨海默病的人中則被耗盡。Cochran 和他的團(tuán)隊(duì)推測(cè)，這些變異會(huì)破壞增強(qiáng)子元件，從而降低 MAPT 的表達(dá)，并保護(hù)神經(jīng)退行性疾病。

“值得注意的是，當(dāng)涉及到對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響時(shí)，稀有遺傳變異既可以是有害的，也可以是保護(hù)性的，” Cochran 說(shuō)，“雖然分析罕見(jiàn)的非編碼變異對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響仍處于早期階段，但這可能是許多發(fā)現(xiàn)中的第一個(gè)，這類(lèi)遺傳變異將被證明是重要的。”

這項(xiàng)研究提供了對(duì) MAPT 周?chē)z傳變異如何增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的更好理解。通過(guò)識(shí)別與調(diào)節(jié)區(qū)域結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，未來(lái)的研究可以揭示阿爾茨海默病和其他 tau 蛋白病的新治療靶點(diǎn)。

創(chuàng)立于2008年的哈德遜阿爾法生物技術(shù)研究所

參考文獻(xiàn)

Source：HudsonAlpha Institute for Biotechnology

HudsonAlpha researchers conduct in-depth characterization of a major gene involved in neurodegenerative diseases

Reference：

Rogers, B.B., et al., Neuronal MAPT expression is mediated by long-range interactions with cis-regulatory elements. American Journal of Human Genetics, 2024, ISSN 0002-9297, https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.12.015.

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原文標(biāo)題 : 研究人員對(duì)涉及神經(jīng)退行性疾病的主要基因進(jìn)行了深入的特性分析