盡管研究表明攜帶 APOE e4 變異顯著增加遲發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）的終生風險，但有證據(jù)表明，改變該變異表達可能是該疾病有希望的治療靶點。

《神經(jīng)病學直播》

7月30日消息

在最近一項使用表觀遺傳療法（Epigenetic Therapy）策略的研究中，該候選藥物在人類誘導多能干細胞（hiPSC）衍生的神經(jīng)元和人類等基因 APOEe4 類器官中顯示出編輯載脂蛋白E（APOE）和 APOEe4 表達的功效，最終降低了兩種模型中 APOE-mRNA 和蛋白質的水平。這些研究結果為該療法的有效性提供了體外和體內的概念驗證，并表明該候選藥物微調 APOE 表達的能力有助于開發(fā)一種預防或延緩遲發(fā)性阿爾茨海默�。↙OAD）的治療方法。

研究結果在2023年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC 2023）上發(fā)布

使用這種治療方法，在同基因 hiPSC 衍生的神經(jīng)元和 e3 等位基因純合的類器官中沒有檢測到 e3 等位基因的編輯。將腺相關 dCas9-KRAB-MeCP2 載體注射到 APOEe4 和 APOEe3 小鼠的海馬體中，進行體內研究，結果表明 mRNA 和蛋白質減少了 50-70%。研究人員注意到，使用慢病毒 CRISPR/Cas 系統(tǒng)以相同的等位基因特異性方式靶向 ApoEe4 會產(chǎn)生類似的效果。

“我們基于基因編輯技術開發(fā)了一種新的阿爾茨海默病治療平臺。該平臺通過關閉基因周圍的基因組區(qū)域，使轉錄機制更難接近，從而降低 APOE 的表達，APOE 是 AD 最強的遺傳風險因素。這項研究為我們在人類細胞和嚙齒動物模型中的治療策略提供了概念驗證，證明了與阿爾茨海默病病理相關的療效和有益效果，”杜克大學（Duke University）醫(yī)學院神經(jīng)病學教授、資深作者 Ornit Chiba-Falek 博士說。

在這項研究中，Chiba-Falek 及其同事基于 CRISPR/ dCas9 編輯策略，開發(fā)了一種表觀遺傳療法平臺，通過靶向修飾 APOE 基因座中的表觀遺傳景觀，特異性地減少 APOE 和 APOE e4 等位基因。在 7 月 16 日至 20 日于荷蘭阿姆斯特丹舉行的 2023 年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC 2023）上，研究人員展示了他們設計的一種候選治療方法，以等位基因區(qū)分的方式靶向 APOE e4，使編輯等位基因具有特異性和準確性。

針對 APOE 啟動子中的調控元件，開發(fā)了類似的方法。然后在體外使用人類 hiPSC 衍生的神經(jīng)元和類器官來評估該平臺，以及在 APOE 人源化小鼠的海馬中立體定向注射該系統(tǒng)，培養(yǎng)人類 APOE 基因座取代小鼠同源基因。

“APOE 是一種新的阿爾茨海默病治療靶點。這項研究的結果為阿爾茨海默病的基因治療奠定了基礎，并為將這種針對 APOE 的表觀遺傳療法推向臨床研究和最終的阿爾茨海默病精準醫(yī)學提供了基礎，” Chiba-Falek 說。

總而言之，該系統(tǒng)技術還為改進平臺以開發(fā)基因特異性甚至等位基因和細胞類型特異性療法提供了機會。因此，這種方法可能潛在地推動遲發(fā)型阿爾茨海默病的精準醫(yī)學策略的發(fā)展。

“我們的下一步是調查性的新藥應用研究：安全性、作用機制和動物模型（非人靈長類動物）的持久性。我們的愿景是在 APOEe4 等位基因攜帶者群體中，將 AD 藥物發(fā)現(xiàn)領域推向精準醫(yī)療，防止 APOE 致病型的產(chǎn)生，并防止 APOE 致病型的產(chǎn)生，” Chiba-Falek 說。

最近，主要作者 Boris Kantor 博士，杜克大學神經(jīng)生物學副教授，在 AAIC 2023 期間接受了神經(jīng)病學直播的采訪，討論了研究這種創(chuàng)新方法的好處。他談到了表觀遺傳編輯方法在 DNA 改變和酶活性方面與傳統(tǒng)遺傳編輯方法的不同之處。他還談到了激活 Cas9 在 DNA 損傷、脫靶效應和早期干預方面的優(yōu)勢。此外，Kantor 還分享了他對表觀遺傳編輯可能如何利用基因檢測和生物標志物為疾病預防和阿爾茨海默病預防性治療鋪平道路的看法。

創(chuàng)立于1838年的杜克大學

參考文獻

Source：NeurologyLive

Epigenetic Therapy Demonstrates Efficacy in APOE Reduction for Alzheimer Disease

Reference：

Kantor B, Rittiner J, Odonovan B, Chiba-Falek O. APOE-targeted epigenome therapy for late onset Alzheimer’s disease. Presented at: 2022 Alzheimer’s Association International Conference; July 16 to July 20; Amsterdam, the Netherlands. Abstract 80698.

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       原文標題 : 表觀遺傳療法證實了減少APOE表達對阿爾茨海默病的療效