前言

近幾十年來，我們對促進癌癥控制和介導腫瘤進展的免疫機制的理解不斷深入，并借此開發(fā)了許多新型免疫療法和臨床應用。然而，我們必須認識到大多數(shù)免疫細胞都是壽命短暫的，并且持續(xù)地從造血干細胞和祖細胞（HSPCs）中補充。血液學功能障礙在癌癥患者中普遍存在，中性粒細胞與淋巴細胞比率升高是常見的診斷和預后指標。

重要的是，近年來，造血功能障礙越來越被認為不僅僅是癌癥病理學的副作用，而是癌癥疾病的重要全身特征。最近的一些研究進展，包括造血干細胞和祖細胞的癌癥相關表型、骨髓生成和紅細胞生成功能障礙、髓外造血在癌癥中的重要性以及腫瘤相關巨噬細胞的發(fā)育起源。這些研究為我們描述了造血功能障礙對癌癥免疫抑制的重要貢獻、治療干預的可能途徑�？傮w而言，造血功能障礙是癌癥疾病機制的一個重要組成部分，也是治療干預的重要目標。

癌癥中的造血干細胞和祖細胞

造血干細胞和祖細胞是所有血液和大多數(shù)免疫細胞譜系的前體。HSPC感知并響應各種壓力、危險信號和炎性細胞因子，被認為是全身免疫和炎性反應的活性介質。因此，全面了解抗腫瘤免疫需要深入了解腫瘤對免疫細胞產(chǎn)生途徑和HSPC的影響。

研究表明，在七種不同癌癥類型患者的循環(huán)中發(fā)現(xiàn)HSPCs增加，粒細胞－單核細胞祖細胞（GMPs）顯著增加，多能祖細胞（MPPs）和造血干細胞（HSC）顯著增加。重要的是，循環(huán)GMPs的頻率與晚期疾病和預測疾病進展相關。這表明，人類癌癥中普遍存在嚴重的造血失調(diào)，并顯示其與疾病機制有關。

對小鼠模型的研究為這些結論提供了進一步的支持。在自發(fā)乳腺癌的MMTV－PyMT轉基因小鼠模型中，免疫抑制髓系細胞在腫瘤內(nèi)積聚之前，觀察到骨髓中HSC、MPPs和GMPs的擴增。在MMTV neu OTI／OTII和其他乳腺腫瘤模型中也觀察到了嚴重的造血功能障礙。這包括骨髓MPP和GMP細胞的擴增、貧血、血小板減少以及小鼠脾臟髓外骨髓生成和紅細胞生成的誘導。

此外，在攜帶B16－F10黑色素瘤的小鼠中，觀察到循環(huán)淋巴細胞減少，骨髓前B細胞和未成熟B細胞耗竭，表明淋巴細胞生成失調(diào)。類似地，在皮下注射同基因EL4胸腺瘤細胞誘導的小鼠癌癥模型中，報告了CLPs、NK前體（CD122＋NK1．1－CD3－）、NK細胞和B細胞的減少，表明淋巴生成功能紊亂。

癌癥中的異常髓系細胞生成

髓系偏向是癌癥造血功能障礙的主要特征。它產(chǎn)生具有免疫抑制特性的單核細胞和中性粒細胞的異質群體，這種細胞的豐度是癌癥患者預后不良的標志。髓系衍生抑制細胞（MDSCs）廣泛概況了此類細胞，它們在表面標記、形態(tài)學、基因表達和壽命方面存在顯著的異質性。然而，近年來，質譜儀（CyTOF）、scRNA－seq、譜系追蹤和其他方法徹底改變了我們對髓系細胞狀態(tài)異質性的理解，它們具有更廣泛的髓系細胞異質性。

癌癥中的脾臟髓系細胞生成

脾臟被認為是癌癥中免疫抑制性髓系細胞歸巢和增殖的重要部位，也是誘導腫瘤抗原耐受的重要場所。最近的研究進一步表明，脾臟也是異常髓系細胞生成的關鍵部位，這種異常生成會產(chǎn)生促腫瘤性髓系細胞。

有研究表明，在Kras LSL－G12D／＋p53 flox／flox（KP）小鼠模型中，癌癥進展與小鼠脾臟中GMPs的擴增有關，導致單核細胞和中性粒細胞的局部分化并遷移到腫瘤中。類似地，在肝細胞癌（HCC）的原位小鼠模型中，在肝內(nèi)注射Hepa1－6細胞后，觀察到脾臟HSPCs的顯著擴增。此類HSPC保持其長期自我更新的能力，但與骨髓HSPC相反，其骨髓分化潛能受限，并產(chǎn)生具有強大免疫抑制特性的腫瘤相關中性粒細胞。有趣的是，KP肺腺癌小鼠模型中的脾切除術損害了腫瘤內(nèi)髓系細胞的積聚，并延緩了腫瘤的生長。

此外，在許多疾病中，肝臟也是髓外造血的主要部位。在4T1乳腺癌、B16－F10黑色素瘤或LLC肺腺癌腫瘤的小鼠中，報告了具有免疫抑制特性（CD11b＋GR1＋）的髓系細胞在肝臟內(nèi)的積聚。然而，肝臟作為髓系細胞生成部位和免疫抑制性單核細胞和中性粒細胞來源在癌癥中的作用仍相對缺乏了解。

促進腫瘤髓系細胞生成的分泌介質

對癌癥中驅動脾臟HSPC募集和髓系細胞生成的分子信號的日益理解可能為治療干預提供了新的策略。GM－CSF是一種重要的炎癥介質，其已在多個模型中顯示出增強的癌癥相關髓系細胞生成。例如，在原位Hepa1－6 HCC小鼠模型中，脾臟HSPCs表達高水平的GM－CSF，抑制其表達會抑制免疫抑制中性粒細胞（CD11b＋Ly6G＋Ly6Clo）和其他髓系細胞（CD11b＋Gr－1＋）的產(chǎn)生。然而，GM－CSF同時也具有強大的免疫刺激和輔助特性，此外，GM－CSF也可以對許多癌細胞產(chǎn)生直接影響，促進其增殖和遷移�？傊�，GM－CSF的多效性使其成為治療干預的極具挑戰(zhàn)性的工具或目標。

M－CSF是單核細胞和組織駐留巨噬細胞發(fā)育和維持的重要媒介。其血清水平升高或其受體CSF－1R在腫瘤細胞上的高表達與癌癥患者的腫瘤分級和不良預后相關。腫瘤M－CSF的產(chǎn)生也與單核細胞浸潤增加相關，可以增強某些癌癥模型中單核細胞的免疫抑制特性。CSF－1R的阻斷劑或其信號轉導的抑制劑在不同的小鼠癌癥模型中顯示出保護活性，并正在進行臨床研究。

其他生長因子和細胞因子也與癌癥模型中的造血功能障礙有關。如TNF－α可促進HSPC活化和骨髓生成；G－CSF或IL－1的阻斷可使多個組織的免疫細胞數(shù)量正�；�；原位MMTV－PyMT乳腺腫瘤小鼠中的腫瘤衍生G－CSF也被認為是抑制常規(guī)樹突狀細胞cDC1亞群發(fā)育的關鍵因素。此外，IL－6在胰腺導管腺癌（PDAC）的小鼠模型中參與促進cDC1凋亡和耗竭。

調(diào)節(jié)腫瘤髓系細胞生成的信號通路

最近的研究證明了未折疊蛋白反應（UPR）及其中介體激酶PERK在腫瘤相關中性粒細胞和單核細胞的產(chǎn)生以及免疫抑制活性中的關鍵作用。PERK的抑制及其在髓系細胞譜系中的選擇性缺失都會增強抗腫瘤免疫活性，減緩多種癌癥模型的疾病進展，這種保護活性與髓系細胞中NRF2的抑制和STING信號的上調(diào)有關。此外，在肝細胞癌和胃癌患者的脾臟HSPC中觀察到PERK激活，并與髓系細胞豐度相關�？傮w而言，這表明PERK是一種有前途的藥物靶點，可以預防癌癥免疫逃避。

模式識別受體（PRR）包括多個細胞表面、內(nèi)吞和細胞內(nèi)蛋白家族，負責感知微生物化合物和內(nèi)源性危險信號，從而激活先天免疫和炎癥反應。HSPCs表達多種PRR，HSPCs上的細胞固有PRR刺激有助于誘導對感染作出反應的緊急髓系細胞生成。然而，HSPCs上某些PRR的細胞內(nèi)在刺激是否有助于誘導與癌癥相關的緊急髓系細胞生成和免疫抑制仍知之甚少。

最近還發(fā)現(xiàn)了其他幾種新的途徑對癌癥相關的髓系細胞生成和免疫抑制很重要。在乳腺癌小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)視黃酸相關孤兒受體RORC1對腫瘤相關中性粒細胞和單核細胞的分化至關重要，其阻斷抑制了腫瘤生長和轉移。最近的研究還證明了脂肪酸轉運蛋白2（FATP2）在多種小鼠癌癥模型中的腫瘤相關中性粒細胞中的重要作用。

腫瘤髓系細胞生成中的表觀遺傳重編程

在感染性疾病和一些慢性炎癥性疾病的背景下誘導緊急髓系細胞生成的特征包括HSPCs的長期表觀遺傳重編程，這可能導致對后續(xù)的免疫反應發(fā)生改變。MMTV neu OTI／OTII和其他乳腺腫瘤模型的早期研究表明，HSPC中組蛋白修飾的總體水平發(fā)生變化，包括H3K27me3和H3K4me3，并與編碼重要表觀遺傳和轉錄調(diào)節(jié)因子的基因表達改變相關，如Ezh2和Hoxa9。總體而言，這支持HSPCs的表觀遺傳重編程作為癌癥造血和免疫功能障礙的可能機制。

紅細胞生成功能障礙與癌癥免疫機制

幾十年來，貧血一直被認為是晚期癌癥的共同特征，但最近的研究為癌癥中紅細胞生成的細胞和分子失調(diào)以及其作為癌癥進展媒介的意外作用提供了新的機制見解。

研究發(fā)現(xiàn)，在皮下接種Lewis肺癌（LLC）或B16－F10黑色素瘤的小鼠模型中，疾病進展與小鼠脾臟中紅系祖細胞（EPCs）的積累有關。與在嚴重貧血中觀察到的脾臟內(nèi)皮祖細胞不同，荷瘤小鼠的脾內(nèi)皮祖細胞具有強大的免疫抑制特性，在體外抑制CD8＋T細胞的增殖和細胞毒性活性，并在體內(nèi)加速黑色素瘤的進展。重要的是，在癌癥患者的血液中也觀察到這種能夠抑制CD8＋T細胞增殖的異常EPCs，其豐度與貧血和免疫抑制相關。

驅動這種癌癥相關的紅細胞生成功能障礙的分泌介質和信號通路尚不清楚，但血小板衍生生長因子家族成員PDGF－BB在促進髓外紅細胞生成中的作用先前已有研究。在這項研究中，T241纖維肉瘤和LLC肺癌小鼠模型中，腫瘤細胞特異性過表達PDGF－BB，并可誘導基質細胞產(chǎn)生紅細胞生成素，刺激脾和肝髓外紅細胞生成，并促進血管生成和腫瘤生長。

小結

癌癥患者的造血功能障礙通常因化療和放療方案對造血系統(tǒng)的損害而加劇。這些對抗腫瘤免疫具有復雜的影響，誘導免疫原性癌細胞死亡以引發(fā)針對腫瘤抗原的免疫應答，同時也干擾免疫原性和免疫抑制性白細胞亞群的產(chǎn)生。此類方案還增加了癌癥患者中克隆性造血的發(fā)生率，并易發(fā)生與治療相關的髓系腫瘤。因此，對造血過程生理學、免疫系統(tǒng)和腫瘤之間相互作用的日益了解，有助于開發(fā)優(yōu)化的治療方案，以最大限度地提高對腫瘤的細胞毒性活性，同時保持造血功能并增強抗腫瘤免疫。

參考文獻：

1．Hematologic dysfunction in cancer：Mechanisms， effects on antitumor immunity， and roles in disease progression． FrontImmunol．2022； 13： 1041010．

       原文標題 : 癌癥中的血液學功能障礙