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疫情之下，mRNA疫苗成為全球最大的醫(yī)藥品類。整個2021年，輝瑞的BNT162b2疫苗和Moderna的mRNA－1273疫苗分別創(chuàng)下404億美元和176．75億美元的營收，成為全球銷售額第一和第三的藥物。

在mRNA疫苗的耀眼光輝背后，卻鮮有人知曉這項技術的發(fā)端與進程。

早在1961年，人類就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了mRNA，但受限于mRNA本身的脆弱性，因此其在很長一段時間中都被業(yè)界視為是一種“邊緣技術”。不僅布局mRNA技術的企業(yè)寥寥，甚至大學中博士研究員都難以拿到項目經(jīng)費。

如果沒有新冠疫情的催化，那么mRNA無疑仍將是醫(yī)學界的“邊緣地帶”。

mRNA技術究竟是如何一步步從“邊緣”走向“主流”的？這一切還要從25年的一位年青女科學家說起。

01“破壁者”往事

1985年1月17日，剛過完自己30歲生日的匈牙利生物研究員卡塔琳·卡里科接到噩耗：她因遲遲沒有研究成果而被匈牙利科學院生物研究中心解雇了。癡情于mRNA的她原本想在歐洲找到一份繼續(xù)研究的工作，但遭遇的卻是一次又一次的挫敗。最終，卡塔琳在遙遠的美國費城天普大學找到了一份工作。她賣掉了匈牙利的汽車，帶著1000美元的全部身家飛往美國。

就當她以為一切都開始向好發(fā)展的時候，卻又一次被殘酷的現(xiàn)實打臉，來到美國的前四年時間中，卡塔琳被迫換了三份工作，當時mRNA技術鮮有需求，更沒有人愿意為它付費。

轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)在1989年，卡塔琳成為賓夕法尼亞大學的助理教授，她才真正找到了一份能夠穩(wěn)定研究mRNA項目的工作。但在此后多年，她仍然因為缺乏資金而沒有獲得任何進展，直至1997年加入同樣堅信mRNA技術的免疫學家德魯·韋斯曼的團隊。

當時之所以沒有人愿意投資mRNA項目，是因為單鏈mRNA具有超強的免疫原性，很容易激活人體免疫系統(tǒng)，造成嚴重的炎癥。這就意味著，如果無法解決mRNA的免疫原性，那么它不僅無法成藥，甚至還是一劑“毒藥”。

mRNA猶如一匹烈馬，擁有超強治療潛力的同時，其也因為“性格”太烈而讓投資者望而生畏。就在幾乎所有人都認為mRNA是“死路一條”的情況下，卡塔琳依然堅持自己的判斷，并將這份執(zhí)著貫徹到mRNA結構的研究中。

為了找到規(guī)避人體“免疫系統(tǒng)”的方式，卡塔琳測試了各種來源不同的RNA，終于在研究轉(zhuǎn)運RNA（tRNA）的時候，發(fā)現(xiàn)tRNA并不會引起免疫系統(tǒng)的異常。進一步抽絲剝繭，卡塔琳發(fā)現(xiàn)tRNA的最大特點在于擁有大量的修飾核苷——假尿嘧啶核苷。

接下來，卡塔琳開始嘗試將假尿嘧啶核苷引入mRNA，最終成功降低了免疫原性。

圖：經(jīng)過核苷酸類似物的設計 mRNA 穩(wěn)定性提高，來源：西南證券

這項驚人的發(fā)現(xiàn)在2005年被發(fā)表在《免疫》雜志上，通過將尿苷替換成假尿苷，不僅能夠有效降低免疫原性，而且還能增強mRNA的翻譯效率。從1980年卡塔琳正式研究mRNA算起，經(jīng)歷25年的堅持后，她終于解決mRNA的免疫原性，使得mRNA這匹“烈馬”被人類所馴服。這也被視為mRNA真正成藥性的開端。

02第二重關：如何送入人體

雖然卡塔琳的研究讓人體不再像以前那樣排斥mRNA，但mRNA想要真正的成為一款藥物，依然有諸多難題有待解決——如何將其成功的遞送到人體就是擋在mRNA技術前的第二座大山。人類的DNA想要轉(zhuǎn)化成蛋白質(zhì)，必須通過mRNA進行翻譯，理論上所有蛋白質(zhì)都可以通過編輯mRNA來獲得�；�于這樣的特性，mRNA有望在預防性疫苗、腫瘤免疫治療、蛋白質(zhì)替代療法以及再生治療等疑難領域發(fā)揮作用。它的成藥原理很簡單，就是利用mRNA能夠翻譯蛋白質(zhì)的特性，定向翻譯出所設計的抗原蛋白，或直接作用，或激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)，以此來治療疾病。

圖：mRNA 藥物治療原理，來源：民生證券

mRNA由單鏈構成，很容易在人體內(nèi)發(fā)生降解；同時，mRNA想要實現(xiàn)翻譯功能必須進入到細胞膜內(nèi)，但由于mRNA和細胞膜均帶負電荷，會產(chǎn)生排斥反應，導致mRNA難以進入。受這些因素阻礙，即使mRNA不會引起免疫反應，但仍難以起到安全穩(wěn)定的治療目的。為了促進細胞對mRNA的攝取，業(yè)界開始嘗試利用遞送系統(tǒng)來輔助。早期的遞送系統(tǒng)多為精蛋白和陽離子脂質(zhì)DOTAP，但這些聚合物大多效果平平，能夠成功作用于動物研究的聚合物數(shù)量有限。

直至2015年，韋斯曼團隊中的一名叫作諾伯特·帕迪的研究員發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）有很大的臨床潛力，通過構建mRNA－LNP復合物的方式，可以有效的幫助mRNA進入細胞。在被用于遞送mRNA之前，LNP已經(jīng)被應用于遞送小分子藥物和很分子量更小的小干擾RNA（siRNA）。由于LNP的概念過于抽象，我們可以簡單的將其理解為一輛運送mRNA的卡車，不僅可以避免mRNA被酶和免疫系統(tǒng)清除，同時由于LNP具有親脂性，可以在細胞膜內(nèi)融合，可以在細胞膜內(nèi)釋放mRNA用于后續(xù)的蛋白翻譯過程。

從結構看，LNP主要由 4 種物質(zhì)組成：陽離子離脂質(zhì)，中性輔助脂質(zhì)，膽固醇，聚乙二醇（PEG）化脂質(zhì)。陽離子脂質(zhì)負責與負電的mRNA結合，中性輔助脂質(zhì)能夠在內(nèi)吞時加快mRNA釋放，膽固醇可以穩(wěn)定LNP的結構，PEG則可以防止LNP的聚集。

圖：LNP遞送載體結構，來源：海通國際

正是基于LNP遞送系統(tǒng)的成功，才使得科學家看到了mRNA成藥的可能性。目前上市的mRNA疫苗產(chǎn)品，都使用LNP作為遞送系統(tǒng)。在解決了mRNA的免疫原性與遞送問題后，mRNA真正的開始進入到成藥階段。

03中國企業(yè)為何舉步維艱？

與傳統(tǒng)醫(yī)藥技術相比，mRNA應用領域廣泛，研發(fā)更加高效，生產(chǎn)周期也更短。這些優(yōu)勢讓mRNA有望成為顛覆醫(yī)藥格局的下一代技術。尤其是在突如其來的疫情之下，mRNA的這種高效率優(yōu)勢被發(fā)揮的淋漓盡致。在所有的新冠疫苗中，mRNA是進展最快的路線，平均研發(fā)周期為0．8－1．5年，工藝生產(chǎn)建造周期為2－4年，遙遙領先于傳統(tǒng)技術路線。正是由于mRNA技術能夠快速響應，它才一舉從“邊緣技術”蛻變?yōu)椤昂诵募夹g”。

圖：mRNA具備傳統(tǒng)技術不可替代的優(yōu)勢，來源：海通國際

目前，新冠疫苗是mRNA的唯一場景，且隨著疫苗滲透率的持續(xù)提升，人們對于新冠疫苗的需求也在不斷降低。毫無疑問，下一場mRNA藥物的爭奪戰(zhàn)已經(jīng)展開，那就是誰能找到除新冠疫苗之外的第二市場。總的來看，腫瘤依然是mRNA企業(yè)的主攻方向，所有正在進行的mRNA臨床試驗中，有75％的臨床是針對腫瘤適應癥，HIV病毒、流感、寨卡病毒等傳染病則是另一個重點研究方向。

圖：mRNA臨床試驗全景圖，來源：海通國際

但很可惜的是，除得到“特別照顧”的新冠疫苗外，尚沒有mRNA藥物成功進入到臨床三期，甚至有18％的臨床試驗因副作用而被終止。平心而論，現(xiàn)階段人類對于mRNA的了解還并不深入，雖然解決了遞送問題，但如何設計mRNA的核苷酸序列依然是一個難點，需要經(jīng)過大量的迭代試驗。

mRNA技術火熱背后，我們很少能夠發(fā)現(xiàn)中國企業(yè)的身影，為何國內(nèi)企業(yè)沒有布局這項頗具前景的技術呢？

核心原因就在專利之上。正如前文所述，mRNA之所以能夠成藥，是建立在解決免疫原性和遞送系統(tǒng)兩大核心問題之上。然而，科學家在核心領域取得突破后，同樣的也獲得了該領域的核心專利權。例如卡塔琳團隊發(fā)現(xiàn)了“假尿苷替換”技術后，他們就很快申請了專利，隨后他們所在的賓夕法尼亞大學又將專利授權給Cellscript公司，而Cellscript公司則將專利授權給了Moderna 和 BioNTech。

圖：mRNA 分子修飾的關鍵專利授權情況，來源：國金證券

二者的新冠疫苗中都使用了這項技術，而另一mRNA巨頭CureVac則使用了未經(jīng)修飾的尿苷，最后的結果就是CureVac免疫原性較高，無法使用大劑量，導致最終效果很差。同樣的，LNP遞送系統(tǒng)則是另一關鍵專利。美國公司Arbutus是LNP領域龍頭，其在陽離子脂質(zhì)及 PEG 脂質(zhì)方面的專利覆蓋廣泛，三大mRNA公司Moderna、BioNTech和CureVac都曾選擇與Arbutus合作獲得LNP的授權。不過，雖然LNP遞送系統(tǒng)存在一定的專利壁壘，但卻并非無可逾越，Moderna就曾因?qū)＠�糾紛與Arbutus鬧翻，最終Moderna選擇自研遞送系統(tǒng)，而且上市的新冠疫苗 mRNA－1273正是采用自研的遞送系統(tǒng)。

對于中國企業(yè)而言，之所以在mRNA領域進度慢于海外公司，其核心原因就在于專利限制。如果沒有取得相關公司的授權，那么我們就只能通過自研的方式，想辦法繞開專利的限制，這一定程度上減慢了我們技術發(fā)展的步伐。

現(xiàn)階段，我國mRNA研發(fā)進度靠前的公司，大多是在相關專利領域進行深度布局的初創(chuàng)公司，如艾博生物、斯微生物等。而傳統(tǒng)藥企往往是通過與具備技術競爭力初創(chuàng)企業(yè)合作的方式進行布局，如沃森生物的mRNA新冠疫苗就是與艾博生物合作研發(fā)的。這種合作方式固然能夠快速入局mRNA市場，但同時這種合作方式過于松散，彼此之間的合作也并不穩(wěn)固。

沃森生物除與艾博生物合作外，還與藍鵲生物有所合作，而艾博生物在成為2021年全球生物制藥公司融資王后，顯然也并不愿意長期擔當沃森生物的影子。作為一種較為新穎的平臺技術，mRNA依然需要長期迭代，雖然目前我國企業(yè)在這一領域腳步并不快，但他們已經(jīng)具備了專利預警和避開專利壁壘的意識，相信經(jīng)過持續(xù)迭代，我國企業(yè)會在mRNA領域的競爭中越來越好。

對此，我們應該多一些信心：盡管我們依然與國際巨頭有不小的差距，好似“身處邊緣”，但復盤人類歷史，從“邊緣”走向“中心”并不是個例，而是十分常見的一般規(guī)律。任何新技術和新勢力的崛起，多數(shù)都誕生于“邊緣”，雖然“邊緣”不被關注，但卻具有驚人的爆發(fā)力，只有對“邊緣”懷有包容和忍耐之心，持續(xù)精進鉆研，才能走向“主流”。正如mRNA經(jīng)歷的那樣，“邊緣技術”的成功，需要的是持續(xù)的努力和一點點東風。

       原文標題 : mRNA簡史：25年，從邊緣革命到舞臺中心