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超級馬里奧，是幾代中國青少年熟悉的卡通游戲人物。在一系列主題游戲里，這個穿背帶牛仔褲的水管工，樂此不疲地與擄走公主的大魔王反復對抗。在當前的中國創(chuàng)新藥領域，這樣的橋段正成為主題之一。

其中，扮演馬里奧角色的則是一眾本土ADC（Antibody－drug conjugates，抗體偶聯(lián)藥物）藥企。而這個語境中的“大魔王”，則有兩層意思：一是技術破局的道阻且長，二是海外競爭對手的降維沖擊。

回歸晦澀的技術名詞上：ADC是繼PD－1之后，最值得關注的創(chuàng)新藥細分市場之一，覆蓋HER2、EGFR、TROP2、CLDN18．2、CD19、CD20、CD30、BCMA等幾乎所有的主流靶點。在各個靶點之中，HER2基因無疑是藥企關注度最高的。

HER－2基因又稱為c－erbB－2基因，隸屬于表皮生長因子受體EGFR家族，通過激活下游的信號通路，參與細胞的生長、活化和增殖。

HER－2是一種細胞來源癌基因，在多種腫瘤細胞中均能發(fā)現(xiàn)這種基因及其蛋白產(chǎn)物的過度表達和擴增，如乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等。

目前已經(jīng)上市的14種ADC產(chǎn)品中，有3種產(chǎn)品靶向HER－2，是所有靶點中布局最多的。同時HER－2也是競爭最激烈的靶點，據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，截止今年2月底，全球共有432個在研ADC管線，而其中12．5％的管線為HER－2靶點，是關注度第二高靶點EGFR的三倍。

擁有乳腺癌這樣的大適應癥，HER－2靶點的熱門在情理之中，但隨著技術的推進，HER－2靶點也是競爭最為激烈的領域。針對這樣一個風險與機會并存的賽道，中國創(chuàng)新藥企業(yè)有怎樣的布局呢？本文將深度聚焦HER－2這一核心靶點，探究中國創(chuàng)新藥企面對競爭的“通關之道”。

01HER－2的樓臺夢影

2019年12月之前，ADC藥物在HER－2靶點存在明顯的機會。

HER－2靶點是ADC藥物攻堅實體瘤的突破口，羅氏參考了第一代ADC藥品Mylotarg的經(jīng)驗，在2013年推出第二代ADC藥物Kadcyla，憑借對乳腺癌這一大適應癥的不俗療效，從而成為HER－2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者當時重點考慮的有限療法之一。

據(jù)Kadcyla的臨床III期試驗結(jié)果，與傳統(tǒng)標準療法“拉帕替尼＋卡培他濱組”相比，Kadcyla能夠?qū)⒒颊叩闹形豢偵�存期�?5．1個月延長到30．9個月，可使患者的中位無進展生存期由原來的6．4個月延長到9．6個月，顯示出超強的療效。

雖然Kadcyla療效顯著，但其卻并非一款完美的藥物。

Kadcyla在第一代ADC藥物Mylotarg的基礎上，將可裂解的化學依賴性連接子改良為不可裂解連接子，從而提升藥物在血漿循環(huán)中的穩(wěn)定性，降低脫靶毒性。但同時，不可裂解的連接子也因難以被分解，從而導致藥物的療效受到限制。

此外，在Kadcyla上市后的6年時間中，始終未有第二款針對HER－2靶點的ADC藥物誕生，這讓不少國內(nèi)創(chuàng)新藥企看到了機會。只要能夠做到me－better，那么他們就能夠在全球ADC市場中占據(jù)一席之地，甚至即使做出me－too藥物，也能夠在Kadcyla獲批前搶占國內(nèi)市場。

HER－2靶點猶如一個美妙的樓臺夢影，誘惑著無數(shù)ADC企業(yè)投身之中，這其中自然不乏中國玩家的身影。

02DS－8201：突襲而來的行業(yè)大魔王

很可惜，這個想象中的夢影并沒有最終實現(xiàn)，終結(jié)HER－2靶點泡影的，正是第一三共研發(fā)的“大殺器”DS－8201（Enhertu）。
DS－8201被定義為第三代ADC，在連接子、載藥方面進行了全面升級。

具體而言，DS－8201采用的是由第一三共獨立研發(fā)的新型載藥DXd，它屬于DNA拓撲異構(gòu)酶?抑制劑，是新一代的ADC載藥分子的代表。

傳統(tǒng)DM1載藥存在耐藥性風險，而DXd則可以完全規(guī)避掉這個風險，再加上DXd具有很強的疏水性，擁有出色的滲透出細胞膜的能力，從而有助于發(fā)揮旁觀者效應。

這里我們有必要介紹一下旁觀者效應，指的是ADC藥物進入腫瘤細胞溶解后，所釋放的載藥會滲透出細胞膜，從而攻擊靶抗原細胞周圍的癌細胞，進一步提升藥物的療效。

當然，DS－8201的旁觀者效應僅靠DXd的改良是無法實現(xiàn)的，在連接子環(huán)節(jié)，第一三共重新啟用可裂解連接子，從而能夠有效發(fā)揮旁觀者效應。

雖然DS－8201與Mylotarg一樣，采用的都是可裂解連接子，但兩者在裂解方式上卻存在著明顯的區(qū)別。Mylotarg采用的是由化學因素推動的腙鍵，會在酸性條件下溶解，很容易在血液中出現(xiàn)載藥脫靶風險；DS－8201采用的是由酶催化理解的多肽鍵，穩(wěn)定性明顯強于第一代ADC藥物。

正是得益于這兩項改變，使得DS－8201的療效較Kadcyla顯著提升。在第一三共開展的DS－8201與Kadcyla的“頭對頭”HER－2陽性乳腺癌III期臨床試驗中，DS－8201組患者無進展生存期分別為25．1個月，遠高于Kadcyla組的7．2個月；次要終點患者總生存率方面，DS－8201組同樣以94．1％明顯優(yōu)于Kadcyla組的85．9％。

僅在安全性方面，Kadcyla占據(jù)優(yōu)勢，DS－8201因更高的間質(zhì)性肺炎而被FDA添加黑框標簽警告，但這絲毫不會影響DS－8201對Kadcyla的全面沖擊。

不難發(fā)現(xiàn)，在不少ADC玩家依然沉浸于Kadcyla的me－better夢影中的時候，第一三共已然用DS－8201對Kadcyla實現(xiàn)全面顛覆，在旁觀者效應的推動下，讓Kadcyla很難在療效方面與DS－8201抗衡。

隨著DS－8201的面世，之前所有醉心于Kadcyla路線的玩家都陷于被動，當行業(yè)的標桿切換至DS－8201，所謂的me－better很可能逐漸淪為me－worse，舊的管線或?qū)⒃庥鰞r值毀滅。

DS－8201猶如一個大魔王，成為了所有國內(nèi)ADC玩家新的強勁對手，面對這樣另一個維度的對手，中國ADC企業(yè)的策略又會產(chǎn)生怎樣的變化呢？

03強敵來襲，中國玩家由攻轉(zhuǎn)守

在DS－8201這個強敵面前，所有中國ADC玩家必須接受由攻轉(zhuǎn)守的戰(zhàn)略切換。

Kadcyla作為行業(yè)標桿時，所有中國ADC玩家需要做的就是比拼研發(fā)速度和臨床速度，爭取成為第一個me－better產(chǎn)品，這是一種拓疆擴土的進攻戰(zhàn)略。

然而，在DS－8201出現(xiàn)后，繼續(xù)保持對Kadcyla的進攻顯然并非良策，如何能巧妙的化解DS－8201的沖擊，這成為各家企業(yè)不得不解決的問題。

第一個做出應對的就是百奧泰，其在2021年2月8日宣布，終止已經(jīng)進入臨床III期的ADC項目BAT8001，這個項目此前投入的2．26億元資金全部被計提。

據(jù)悉，百奧泰的BAT8001正是一款致力于做出me－better的類Kadcyla產(chǎn)品。整個技術平臺層面，BAT8001聚焦的都是HER－2靶點，且采用的是與Kadcyla類似的微管蛋白抑制劑和不可裂解連接子，僅在偶聯(lián)方式上采用了不同于Kadcyla的半胱氨酸連接。

最終百奧泰對外宣布的口徑是因為臨床試驗未達終點，但即使這個產(chǎn)品能夠上市，在DS－8201的沖擊下，也未必有太大的商業(yè)化價值。

很有意思的是，就在幾天之前，百奧泰就公告另一款聚焦于HER－2靶點的ADC藥物BAT8010獲得臨床批復，而BAT8010最大的改變就是采用與DS－8201類似的拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑載藥和可裂解連接子，且能夠有效產(chǎn)生“旁觀者效應”。

百奧泰的做法是典型的“打不過就加入”，它并沒有放棄ADC賽道，而是沿用此前的fast follow策略，轉(zhuǎn)而尋求打造一款DS－8201的me－better藥物。

與百奧泰選擇戰(zhàn)略逃避不同，榮昌生物的做法更加聰明。

本質(zhì)而言，榮昌生物的RC48同樣是一款力圖me－better于Kadcyla的產(chǎn)品。RC48采用的是MMAE載藥，隸屬于微管蛋白抑制劑，本質(zhì)還是與Kadcyla相同的策略。最大的區(qū)別在于連接子之上，RC48所用的是Seattle授權的可裂解連接子。

或許在與Kadcyla的競爭中，RC48能夠取得優(yōu)勢，但在與“大魔王”DS－8201的競爭中，RC48顯然充滿不確定性。盡管前路滿是荊棘，但榮昌生物并沒有放棄RC48管線，而是轉(zhuǎn)而聚焦尿路上皮癌這一被市場忽視的HER－2適用癥。

無論是Kadcyla還是DS－8201，他們都專注于HER－2的大適用癥乳腺癌，而這也是很多HER－2靶點追隨者的方向。榮昌生物卻另辟蹊徑的改為聚焦尿路上皮癌，依靠小適用癥順利進入商業(yè)化階段。

雖然尿路上皮癌患者數(shù)遠小于乳腺癌，但RC48卻得到了Seattle的青睞，后者以2億美元首付＋24億美元里程碑獎勵的方式，獲得了RC48除中國市場外的全球權益。對于像榮昌生物這樣一家初創(chuàng)階段的創(chuàng)新藥企而言，最高26億美元的資金已經(jīng)足夠他們進一步成長。

在行業(yè)發(fā)生變化的時候，最先有所行動的企業(yè)往往損失最小。百奧泰及時止損，讓其獲得了再次出發(fā)的機會；榮昌生物另辟蹊徑，用小適應癥換得了可觀的資金支持，這讓他們成為遭遇產(chǎn)業(yè)危機時最好的應對范本。

04中國挑戰(zhàn)者已經(jīng)出現(xiàn)

DS－8201的出現(xiàn)給中國ADC企業(yè)帶來極強的壓迫感，但卻并非所有玩家都選擇避退，中國ADC玩家中仍然存在勇于顛覆DS－8201的挑戰(zhàn)者。

如果說DS－8201是在載藥和連接子層面對ADC藥物進行了全面的迭代，那么下一代ADC藥物技術的迭代就有望出現(xiàn)在偶聯(lián)技術層面。

偶聯(lián)方式主要影響的是抗體上連接的載藥個數(shù)，這一數(shù)據(jù)以DAR（藥物／抗體偶聯(lián)比）來衡量。DAR的數(shù)量影響ADC藥物的均一性、體內(nèi)作用過程、效力、藥物穩(wěn)定性等多個方面。

目前獲批的ADC藥物，所采用的全部是隨機偶聯(lián)技術。隨機偶聯(lián)技術難以控制，選擇性很差，產(chǎn)物中的DAR往往分布廣泛，這就給藥物的CMC（化學、生產(chǎn)、控制）帶來了很大的難度。對于藥物來說，高精度已然成為必須要素，顯然隨機偶聯(lián)技術難以符合這一要求。

雖然隨機偶聯(lián)技經(jīng)歷了很長時間的發(fā)展，經(jīng)過優(yōu)化后在產(chǎn)品均一性方面已經(jīng)有了很大的提升，但業(yè)界依然將定點偶聯(lián)技術視作下一代的研發(fā)熱點。定點偶聯(lián)技術DAR值分布更加集中，盡管DAR數(shù)量有所下降，但卻提升了藥物的均一性和安全性，并進一步拓寬了治療窗口。

定點偶聯(lián)技術方面，浙江醫(yī)藥是中國ADC玩家中的最早布局者。

2013年6月，浙江醫(yī)藥與Ambrx達成合作協(xié)議，獲得ADC管線ARX788的中國地區(qū)權益。ARX788采用的是目前暫時空白的定點偶聯(lián)技術，可提高ADC藥物的均一性。目前，ARX788正在中國進行乳腺癌II期的臨床試驗。

除浙江醫(yī)藥外，百濟神州同樣也看到了定點偶聯(lián)技術的前景，在2019年就宣布引進Ambrx的技術授權。、

當然，聚焦定點偶聯(lián)技術的并非只有Ambrx一家，荷蘭的Synaffix同樣也獨自研發(fā)了一個定點偶聯(lián)技術平臺。并且已經(jīng)獲得了眾多ADC企業(yè)的認可。這其中，就包含樂普生物子公司美雅珂以及信達生物。

盡管目前公布的數(shù)據(jù)顯示，定點偶聯(lián)技術仍處于臨床早期階段，但從ADC的藥物機理分析，它極有可能成為顛覆ADC藥物格局的下一次產(chǎn)業(yè)迭代。

ADC藥物是一個極為重視平臺的賽道，在藥物成功獲批后，藥企有能力將其復制到更多的其他靶點，從而獲得競爭優(yōu)勢。正是基于這種平臺邏輯，才讓目前HER－2靶點的爭奪顯得如此重要。

例如榮昌生物完全可以在RC48平臺HER－2靶點的基礎上拓寬至更多靶點，從而規(guī)避DS－8201的競爭，這才是RC48獲批背后的意義。

縱觀全局，DS－8201在目前ADC行業(yè)中的霸主地位毋庸置疑，但即使面對如此兇猛的對手，中國創(chuàng)新藥企依然積極探尋破局之道，而并不再是一味的采用fast follow策略進行跟隨，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)正在以肉眼可見的速度成長。

如此來看，當下資本市場的陰霾或是只是暫時的，中國創(chuàng)新藥企依然值得投資者長期關注。

       原文標題 : 中國創(chuàng)新藥的“馬里奧時刻”