Biotech行業(yè)一直有句俗話，“只有政策下的行業(yè)，沒有行業(yè)下的政策”。在這個(gè)資本市場的寒冬，利好政策的推出像冬天里的一團(tuán)火苗，重新給予行業(yè)一些溫暖和信心。5月10日，國家發(fā)展改革委印發(fā)《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》（以下簡稱《規(guī)劃》），這是我國首部生物經(jīng)濟(jì)五年規(guī)劃，明確提出了生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展的階段性目標(biāo)和重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域�！兑�(guī)劃》指出要 “強(qiáng)化企業(yè)創(chuàng)新主體地位，發(fā)展壯大新型創(chuàng)新力量，要通過“助力疾病早期預(yù)防，提升疾病診斷能力，提高臨床醫(yī)療水平”來“推動(dòng)醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展”�！凹涌彀l(fā)展高通量基因測序技術(shù)，以高通量基因測序技術(shù)為主，重點(diǎn)開展腫瘤早期篩查”被首次提高到了“十四五”規(guī)劃的高度。配合3月23日癌癥篩查和早診早治被列入《健康中國行動(dòng)2022年工作要點(diǎn)》，腫瘤早篩似乎成為了烏云籠罩下的一道金邊，蘊(yùn)含了生物科技行業(yè)的光熱與希望。5月16日，南京世和基因生物技術(shù)股份有限公司科創(chuàng)板IPO獲受理。世和基因選擇在此時(shí)沖刺IPO，并將腫瘤早篩早診作為上市募集資金重點(diǎn)項(xiàng)目，希望鼓舞行業(yè)重拾信心，與大家攜手共進(jìn)。

背景

據(jù)Globocan 2020年的最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國每年新發(fā)癌癥病例457萬例，死亡病例300萬例，均居全球首位。由于人口結(jié)構(gòu)老齡化等原因，近10年來，我國惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3．9％的增幅，死亡率以2．5％遞增，防控形勢嚴(yán)峻。值得注意的是，不同分期的癌癥患者治療和預(yù)后都存在顯著差異：早期腫瘤主要以手術(shù)等根治性治療為主，治愈率可達(dá)90％左右；晚期腫瘤的治療，雖然近年來在靶向藥物和免疫藥物方面取得了一系列突破，但5年生存率仍不足10％，晚期腫瘤藥物的高昂費(fèi)用也遠(yuǎn)超早期根治性治療的費(fèi)用。在我國，80％的癌癥患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是中晚期，導(dǎo)致我國腫癌癥患者總體五年生存率不足30％，遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家70％以上的五年生存率。大量的研究和實(shí)踐已經(jīng)表明，腫瘤篩查和早診早治可以有效延長腫瘤患者的總體生存期，減少疾病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

臨床上傳統(tǒng)的腫瘤早期篩查手段，包括影像學(xué)篩查、內(nèi)鏡篩查及腫瘤標(biāo)志物篩查等，普遍存在侵入性強(qiáng)、篩查過程存在較大不適感、準(zhǔn)確性低（假陰性、假陽性）、依從性差等缺陷。目前，只有5種癌癥的篩查方式獲得了USPSTF（美國疾病預(yù)防工作組）的推薦（見表1），但即使是在這些已有SOC（Standard of Care， 標(biāo)準(zhǔn)診療方式）的癌種中，這些篩查方式的PPV（Positive Predict Value， 陽性預(yù)測值）也非常有限。臨床上，還有大量癌種目前并沒有標(biāo)準(zhǔn)腫瘤早篩手段。

表1． USPSTF推薦的癌癥篩查方式和PPV

由于傳統(tǒng)腫瘤篩查手段中存在的多種局限性，臨床迫切需要一些敏感性／特異性更高且更便于操作的早篩技術(shù)。液體活檢技術(shù)作為一種非侵入性的新型檢測技術(shù)，在腫瘤早篩方面具有巨大的應(yīng)用潛力。液體活檢通過血液、唾液、尿液等體液樣本對(duì)腫瘤信號(hào)進(jìn)行檢測分析，與傳統(tǒng)組織活檢相比，具有無創(chuàng)、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測、克服腫瘤異質(zhì)性等優(yōu)勢，曾被MIT《科技評(píng)論》雜志評(píng)選為“2015年十大突破技術(shù)之一”，還被世界經(jīng)濟(jì)論壇與《科學(xué)美國人》雜志聯(lián)合評(píng)選為“2017年度全球十大創(chuàng)新技術(shù)之首”。 這種快速、簡便、無創(chuàng)的檢測技術(shù)在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是未來極具潛力的腫瘤早篩早診工具�，F(xiàn)在，未來已至，隨著國內(nèi)外多家Biotech公司積極布局腫瘤早篩賽道，液體活檢在腫瘤早篩中的應(yīng)用研究正在如火如荼地開展當(dāng)中。

液體活檢

健康人正常生理活動(dòng)過程中的細(xì)胞凋亡或壞死會(huì)生成游離的DNA雙鏈小片段，并釋放至外周血，稱為循環(huán)游離DNA（circulating free DNA，cfDNA）。腫瘤的生長離不開血液，在腫瘤生長更新的過程中，也會(huì)不斷地向血液中釋放來自惡性腫瘤的循環(huán)游離DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）和外泌體（Exosomes）等，這為液體活檢實(shí)現(xiàn)腫瘤早篩提供了理論基礎(chǔ)，也成為液體活檢實(shí)現(xiàn)腫瘤早篩的重大挑戰(zhàn)之一：如何從茫茫非腫瘤來源的cfDNA中尋找到腫瘤來源的ctDNA？這是個(gè)大海撈針的過程，而國外的俗語中也有“find needle in a haystack”的說法。尤其是腫瘤早篩突出一個(gè)“早”字，應(yīng)用的對(duì)象為腫瘤早期甚至癌前病變的患者，這就進(jìn)一步加大了檢測的技術(shù)難度（圖1：不同分期ctDNA含量），如何捕捉到腫瘤來源的信號(hào)成為液體活檢早篩技術(shù)的關(guān)鍵。

圖1． 乳腺癌中不同分期下血液cfDNA中腫瘤來源ctDNA含量

腫瘤來源的特征

液體活檢的腫瘤標(biāo)志物主要包括基因組、表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄組、微生物組、蛋白組和代謝組等層面。腫瘤標(biāo)志物在ctDNA層面的特征主要包括點(diǎn)突變、片段化、拷貝數(shù)變異、甲基化等維度。

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突變特征

在探尋其他幾個(gè)特征的技術(shù)細(xì)節(jié)之前，先要談一談腫瘤早篩技術(shù)路線中提及相對(duì)較少，但卻是腫瘤基因檢測行業(yè)中應(yīng)用最成熟的特征：點(diǎn)突變。

點(diǎn)突變其實(shí)是基因檢測公司最得心應(yīng)手的檢測特征，畢竟大多數(shù)布局腫瘤早篩的Biotech公司都是做腫瘤晚期伴隨診斷相關(guān)檢測起家，之后逐漸將產(chǎn)品管線前移，最終覆蓋腫瘤全周期。但是之前提及癌癥早期血液中ctDNA含量很低，在腫瘤極早期10ng腫瘤患者的cfDNA換算成為150bp片段的數(shù)量大約在6x1010，其中腫瘤來源的ctDNA的片段數(shù)量大約在6x108，而腫瘤來源ctDNA中含有突變的片段只有6x105。與該結(jié)果相呼應(yīng)的Nature研究表明，攜帶 1cm3腫瘤的早期患者ctDNA突變豐度在0．008％左右（95％ CI 0．002－0．03％），而基于NGS （Next Generation Sequencing，高通量測序）高深度測序的突變檢測一般能夠達(dá)到的檢測極限為0．1％，ddPCR（數(shù)字PCR）能達(dá)到的檢測極限為0．01％，均與早期患者的ctDNA突變豐度存在數(shù)量級(jí)上的差異。同時(shí)，單純利用突變檢測進(jìn)行腫瘤早期篩查還需解決克隆性造血造成的干擾，以及由于突變通常缺乏腫瘤特異性、難以對(duì)腫瘤發(fā)生部位進(jìn)行溯源的痛點(diǎn)。因此，目前在研的早篩產(chǎn)品中只用單純突變作為特征的極少，多是聯(lián)合突變和其他特征開展多組學(xué)檢測。

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甲基化特征

DNA甲基化異常是驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生發(fā)展的重要表觀遺傳修飾之一，它往往在癌癥病程的早期發(fā)生。腫瘤中普遍存在DNA甲基化狀態(tài)的改變，其特點(diǎn)是總體甲基化水平的降低與局部甲基化水平的升高。

全基因組DNA甲基化測序（Whole Genome Bisulfite Sequencing，WGBS）是DNA甲基化研究的常用方法之一，通過亞硫酸鹽處理（Bisulfite Treatment）和全基因組DNA測序結(jié)合的方式，對(duì)整個(gè)基因組上的甲基化情況和突變情況進(jìn)行分析，具有單堿基分辨率，可精確評(píng)估單個(gè)C堿基的甲基化水平，從而構(gòu)建全基因組精細(xì)甲基化圖譜。

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片段組學(xué)特征

片段組學(xué)依托于NGS技術(shù)，其特征主要包括拷貝數(shù)變異（CNV）、核小體印記（Nucleosome Footprint）、片段大�。‵ragment length）以及片段末端序列特征（Motif）等。

拷貝數(shù)變異一般指長度為1kb以上的基因組大片段的拷貝數(shù)增加或減少，包括拷貝數(shù)變化（染色體臂的增加和丟失）以及由易位、擴(kuò)增或缺失引起的重排�；�因組拷貝數(shù)的異常通常會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)的改變，影響基因的正常功能，如拷貝數(shù)增加會(huì)引起ERBB2、MET等原癌基因的過表達(dá)，拷貝數(shù)缺失會(huì)導(dǎo)致TP53、RB1、BRCA1等抑癌基因的失活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。近年來，人們發(fā)現(xiàn)血漿DNA斷裂并不是一個(gè)隨機(jī)的過程。血漿cfDNA通常有一個(gè)顯著的167bp的峰值分布，這主要與cfDNA形成機(jī)制有關(guān)：基因組DNA大約每147bp盤繞一個(gè)核小體，另外20bpDNA作為2個(gè)核小體之間的連接，在細(xì)胞凋亡的時(shí)候，DNA以每167bp進(jìn)行剪切并被釋放到血液中。有研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者的血漿中cfDNA峰值分布更短，且與患者分期有一定聯(lián)系，尤其對(duì)于高ctDNA水平的癌種：包括乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌等患者的cfDNA片段顯著更短。由于血液中cfDNA的主要形式是受單個(gè)核小體保護(hù)的DNA，所以與甲基化模式類似，核小體定位變化也伴隨著基因表達(dá)模式的轉(zhuǎn)變，其在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA復(fù)制和修復(fù)等多種細(xì)胞過程及腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。因此腫瘤具有特有的核小體印記評(píng)分。核小體定位因細(xì)胞類型而異，因此也包含著cfDNA組織起源信息。末端基序（Motif）被定義為血漿DNA末端的幾個(gè)核苷酸，癌與非癌具有不同偏好的末端切割模式。綜上所述，片段組學(xué)依托于WGS（Whole Genome Sequencing， 全基因組測序），靶點(diǎn)覆蓋于全基因組學(xué)層面。

腫瘤早篩技術(shù)路徑的探索

面對(duì)眾多腫瘤來源特征，迎難而上的腫瘤早篩公司們各顯神通，不同技術(shù)路線的探索呈現(xiàn)百花齊放的態(tài)勢，但最終都不約而同的落地在“甲基化”、“多組學(xué)”和“片段組學(xué)”這幾個(gè)關(guān)鍵詞上。從技術(shù)發(fā)展成熟度來看，NGS技術(shù)的出現(xiàn)使得ctDNA檢測技術(shù)更加成熟，是目前液體活檢早篩的主流技術(shù)平臺(tái)。表2為國內(nèi)外各公司早篩技術(shù)路徑的總結(jié)。

表2． 國內(nèi)外各公司早篩技術(shù)路徑

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甲基化路徑

DNA甲基化是腫瘤早篩中運(yùn)用最成熟的特征之一，多家公司都采用了甲基化的技術(shù)路線，包括國內(nèi)的燃石醫(yī)學(xué)、泛生子、鹍遠(yuǎn)生物、基準(zhǔn)醫(yī)療等公司，也包括泛癌種早篩技術(shù)的龍頭老大：美國癌癥早篩公司Grail。

在這里要先提一句泛癌種早篩與單癌種早篩的區(qū)別。單癌種早篩是指針對(duì)特定癌種的檢測，這就意味著某種癌癥早篩的結(jié)果不能向患者或醫(yī)生提供身體其他部位或其他類型癌癥的信息，導(dǎo)致出現(xiàn)“diagnostic odyssey”的情況。泛癌種早篩可以通過一次檢測對(duì)多種癌癥進(jìn)行篩查，同時(shí)進(jìn)行組織溯源，即預(yù)測癌癥發(fā)生部位，降低因?yàn)槎啻螜z測帶來的假陽性率累積風(fēng)險(xiǎn)，減少對(duì)患者不必要的驚嚇和過度診療。同時(shí)泛癌種早篩使得大多數(shù)缺乏SOC早篩手段的癌種早篩成為可能。但是，泛癌種早篩需要攻克的技術(shù)難點(diǎn)也更多，除了需要解決早期檢測靈敏性的問題，由于同時(shí)檢測多種癌癥，假陽性率也是一個(gè)關(guān)鍵，因此提高檢測特異性也是一個(gè)繞不過去的門檻。既要保證靈敏性，又要保證特異性，同時(shí)還要提供組織溯源的信息，所以泛癌種早篩一直是早篩領(lǐng)域的“哥德巴赫猜想”。如Grail在泛癌種早篩研發(fā)中就已投入大量資源，因?yàn)榉喊┓N早篩面向的是無癥狀的高危人群和亞健康人群，是早篩領(lǐng)域中最有臨床需求與市場前景的方向。

Grail為了在自然人群中實(shí)現(xiàn)早篩，斥巨資啟動(dòng)了大型臨床試驗(yàn)“循環(huán)游離基因組圖譜研究”（Circulating Cell－free Genome Atlas，CCGA）。CCGA前瞻性多中心研究計(jì)劃納入超過15000例受試者（70％癌癥患者，30％非癌癥患者）并追蹤5年，分析受試者cfDNA中的突變、拷貝數(shù)變異（CNV）、甲基化等基因組特征。2020年3月，Grail公布的數(shù)據(jù)表明，cfDNA靶向甲基化液體活檢分析方法可區(qū)分多階段的50多種癌癥，包括缺乏篩查指南的高死亡率癌癥和早期癌癥，特異性＞99％，單一假陽性率＜1％。該檢測對(duì)I–III期癌癥的敏感性為43．9％，I–IV期敏感性為54．9％。在檢測到癌癥信號(hào)時(shí)，該檢測還能以93％的準(zhǔn)確度定位癌癥的組織起源。CCGA－3最新數(shù)據(jù)顯示，在總體人群中，基于靶向甲基化技術(shù)的腫瘤早篩模型檢測特異性高達(dá)99．5％，靈敏度為51．5％，腫瘤信號(hào)定位準(zhǔn)確率為88．7％。對(duì)于51．5％的靈敏度，一個(gè)問題是：在確保特異性的同時(shí)，如何進(jìn)一步提升早期癌癥的靈敏度？

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多組學(xué)路徑

“多組學(xué)”是腫瘤早篩，甚至腫瘤檢測行業(yè)最熱門的技術(shù)詞匯之一。惡性腫瘤的發(fā)生涉及基因、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄組、微生物、蛋白和代謝等多個(gè)不同層次和不同維度的病理過程。如果只對(duì)單一組學(xué)的特征進(jìn)行分析，會(huì)給靶點(diǎn)的篩選帶來較大的局限性。而多組學(xué)特征整合分析一方面能夠相互印證，增強(qiáng)檢測結(jié)果的說服力；另一方面也能夠多維度、全方位地捕捉癌癥早期信號(hào)，提高靈敏度。

多組學(xué)技術(shù)分為低通量多組學(xué)與高通量多組學(xué)兩種。目前在FDA或NMPA獲批的兩款腸癌早篩試劑盒均采用的是“低通量多組學(xué)”的技術(shù)路線。2014 年，美國 FDA批準(zhǔn)了全球第一個(gè)通過糞便隱血和基因多靶點(diǎn)聯(lián)合檢測（FIT－DNA）用于結(jié)直腸癌篩查的產(chǎn)品Cologuard。該產(chǎn)品已被美國疾病預(yù)防工作組等多個(gè)權(quán)威組織推薦將其應(yīng)用于適齡的無癥狀人群結(jié)直腸腫瘤早期篩查。作為Exact Science的核心產(chǎn)品，Cologuard利用了三種類型的生物標(biāo)志物：NDRG4和BMP3基因的甲基化，KRAS基因的點(diǎn)突變和大便隱血中的血紅蛋白。最終產(chǎn)品性能上，Cologuard表現(xiàn)出對(duì)結(jié)直腸癌92．3％的靈敏度，對(duì)進(jìn)展期腺瘤42．4％的靈敏度，特異性為87％。2020年11月，諾輝健康用于腸癌無創(chuàng)早篩的產(chǎn)品“常衛(wèi)清”獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于體外定性檢測糞便樣本中的KRAS基因突變、BMP3 和NDRG4基因甲基化及血紅蛋白，適用于年齡 40－74歲的結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查，技術(shù)路線與Cologuard類似。該產(chǎn)品的靈敏度及特異性分別達(dá)到91．9％和 87．1％，對(duì)于進(jìn)展期腺瘤的靈敏度也達(dá)到了63．5％。

和瑞基因采取了“高通量多組學(xué)”的技術(shù)路線，基于高通量測序技術(shù)（NGS），其HIFI技術(shù)包括了一種表觀遺傳學(xué)特（5－羥甲基胞嘧啶）和三種片段組學(xué)特征（末端序列、片段分布和核小體印記），對(duì)肝細(xì)胞癌與肝硬化人群分類的靈敏度與特異性為95．4％與97．8％，對(duì)肝細(xì)胞癌與非肝細(xì)胞癌人群分類的靈敏度與特異性為95．4％與97．9％。值得注意的是，Exact Science升級(jí)的Cologuard2．0產(chǎn)品只保留了甲基化特征，在保持了95％的檢測靈敏度的同時(shí)，將特異性提高到92％。

在多組學(xué)泛癌種方面，2018年Thrive Earlier Detection公司在Science上發(fā)表了CancerSEEK的研究結(jié)果。研究人員利用血漿ctDNA中的18個(gè)基因進(jìn)行檢測，同時(shí)通過質(zhì)譜分析8種血漿蛋白markers，建立cfDNA＋蛋白的雙重預(yù)測模型。該預(yù)測模型入組了812例健康人，1005例癌癥患者，覆蓋8個(gè)癌種（肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌）。其靈敏度可達(dá)70％，其中I期、II期、III期的靈敏度分別為43％、73％和78％。腫瘤患者器官溯源預(yù)測的平均準(zhǔn)確性為83％。CancerSEEK研究與CCGA系列研究面臨同樣的問題：較低的I期腫瘤檢測靈敏度應(yīng)該如何解決？Thrive Earlier Detection于2020年被Exact Science收購，自此Exact Science也開始進(jìn)軍泛癌種早篩這個(gè)“明珠”領(lǐng)域。

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NGS片段組學(xué)路徑

提高腫瘤早篩靈敏度的方向之一，即可以加入多種其他組學(xué)維度的信息，也可以利用全基因組學(xué)測序（WGS），在基因組層面本身尋找更多的信號(hào)。DNA片段組學(xué)技術(shù)異軍突起，在多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)中均表現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測效能，為多癌種的早篩提供了新的研究方向。

DELFI在2019年Nature首次報(bào)道了cfDNA片段化特征在癌癥和健康人之間的區(qū)別，通過1－2×全基因組測序（WGS），評(píng)估cfDNA片段化特征（包括整個(gè)基因組的片段大小和覆蓋率、染色體臂拷貝數(shù)或線粒體拷貝數(shù)）并構(gòu)建DELFI早篩模型。DELFI模型在 7 種癌癥類型中的檢測靈敏度為57％至99％ 以上，特異性為98％。值得注意的是，DELFI模型在I－II期癌癥也表現(xiàn)出較高靈敏度；I－II期癌癥敏感性分別為73％和78％［16］。DELFI在2021年公布了其肺癌早篩研究的結(jié)果，在特異性為80％的情況下，靈敏性為90％，其中I期肺癌的AUC為0．76。

在國內(nèi)，除和瑞基因的多組學(xué)路線中納入了片段特征外，世和基因自主研發(fā)的MERCURY技術(shù)，也主要采用cfDNA片段特征，通過機(jī)器學(xué)習(xí)將多種全基因組層面特征聯(lián)合建模，用于區(qū)分腫瘤患者和非腫瘤患者，并在腫瘤患者中進(jìn)行組織溯源。基于MERCURY技術(shù)，世和基因開展的DECIPHER系列大型早篩研究，也取得了不錯(cuò)的性能。其腸癌早篩模型在94．8％的特異性下，對(duì)進(jìn)展期腸腺瘤和早期腸癌（0／I期）敏感性分別為95．7％和98％。肝癌早篩模型對(duì)肝癌與非肝癌人群分類的靈敏度與特異性為95．8％與98．8％，對(duì)肝癌與肝疾病人群分類的靈敏度與特異性為96．8％與96．1％。

如果采用已知突變作為區(qū)分肺癌的特征，特征數(shù)量大約在102左右，測序深度需要達(dá)到30，000x；如果采用已知的甲基化作為區(qū)分特征，特征數(shù)量大約在103左右，測序深度需要達(dá)到130－1000x［8］，這些已知固定化的特征Panel都只能代表腫瘤特征的拼圖一角，無法闡明早期腫瘤的特征全貌。如果只聚焦基因組層面的某個(gè)特定區(qū)域或特征，對(duì)測序深度、樣本量、樣本多樣性要求可能較高�；�于全基因組測序的片段組學(xué)能夠充分利用106數(shù)量級(jí)的腫瘤特征，信號(hào)更為豐富。值得注意的是，一向采取甲基化技術(shù)路線的鹍遠(yuǎn)生物，在今年AACR poster的結(jié)果中展示了采用片段模式與突變檢測聯(lián)合的方式預(yù)測肺癌，其模型的AUC為0．87。

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技術(shù)路徑的選擇

技術(shù)上的不斷突破是產(chǎn)業(yè)生態(tài)蓬勃發(fā)展的標(biāo)志。對(duì)于場內(nèi)玩家來說，“不管黑貓白貓，抓到老鼠的就是好貓”。但是在市場驅(qū)動(dòng)下的技術(shù)研發(fā)，早篩產(chǎn)品最終能否被市場長期接受，不僅在于檢測性能，更與成本控制和技術(shù)能否自我迭代息息相關(guān)。

隨著高通量測序技術(shù)進(jìn)入各項(xiàng)臨床共識(shí)，臨床專家對(duì)NGS檢測的了解度和認(rèn)可度大大提高。隨著NGS成本的不斷降低，NGS檢測技術(shù)在產(chǎn)品價(jià)格、通量、效率和可拓展性方面的優(yōu)勢也在不斷凸顯。此外，一項(xiàng)新技術(shù)能否可持續(xù)發(fā)展還在于其是否有自我迭代功能，能否通過應(yīng)用過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)再次進(jìn)入產(chǎn)品更新的循環(huán)中去使其具備長期領(lǐng)先的優(yōu)勢。在這個(gè)更新迭代的過程中，會(huì)產(chǎn)生新的研發(fā)成本。NGS技術(shù)在生成了全基因組層面的數(shù)據(jù)后，只需要通過優(yōu)化模型算法對(duì)不同的特征進(jìn)行排列組合，即可完成換代升級(jí)。所以，新產(chǎn)品研發(fā)過程中，技術(shù)模塊和平臺(tái)能否反復(fù)使用、持續(xù)升級(jí)是降低研發(fā)成本的關(guān)鍵：選擇什么樣的技術(shù)路線作為起點(diǎn)，對(duì)后續(xù)是否有持續(xù)研發(fā)的能力至關(guān)重要。

從技術(shù)研發(fā)到公司投入巨大資源開展前瞻性臨床研究，還有一個(gè)成果轉(zhuǎn)化的過程。大型研究能夠更全面地反映真實(shí)世界的總體情況，避免單一研究機(jī)構(gòu)可能存在的局限性，提高樣本的多樣性與豐富度，有利于進(jìn)一步提高早篩模型的穩(wěn)定性和普適性，為其在臨床中的廣泛應(yīng)用做好技術(shù)鋪墊。對(duì)于泛癌種研究來說，不同癌種的腫瘤釋放的ctDNA含量不同（圖2：不同癌種血液中ctDNA的檢出率），因此如何保障泛癌種早篩模型在多種癌種中的檢測性能尤為關(guān)鍵。是否具有階段性的學(xué)術(shù)研究成果是衡量一條技術(shù)路線是否成熟到能夠進(jìn)入前瞻性研究階段的重要指標(biāo)。表3總結(jié)了國內(nèi)外大型研究主要發(fā)表情況。

圖2．不同癌種血液中ctDNA的檢出率

表3． 國內(nèi)外大型研究主要發(fā)表情況

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前瞻性研究

“實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)于早篩技術(shù)來說，已有腫瘤早篩的相關(guān)研究顯示，早篩技術(shù)的成熟落地均需經(jīng)過真實(shí)世界的數(shù)據(jù)驗(yàn)證，需要大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究來驗(yàn)證該技術(shù)在預(yù)期篩查人群中的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和可靠性。因此大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究是早篩技術(shù)進(jìn)入廣泛市場推廣的前置條件，這對(duì)企業(yè)的資金儲(chǔ)備水平、資源調(diào)配、臨床管理能力都是不小的挑戰(zhàn)。

在前瞻性研究上，Grail一直敢為人先，先后大手筆的投入了PATHFINDER，STRIVE，SUMMIT和NHS－Galleri等多項(xiàng)前瞻性臨床研究。其中PATHFINDER在2021年ASCO上公布的中期研究結(jié)果顯示其腫瘤檢測總PPV為44．6％， top2溯源的總準(zhǔn)確性為96．3％。Grail在2021年啟動(dòng)了與英國NHS合作的研究NHS－Galleri，計(jì)劃入組14萬50－74歲3年內(nèi)無腫瘤史的人群，對(duì)每名入組者采血3次（入組、1年后、兩年后），并隨訪多年。

Thrive的DETECT－A研究是全球首項(xiàng)前瞻干預(yù)性臨床研究，招募10，006名年齡在65－75歲之間的健康女性，受試者進(jìn)行了兩次血液檢查，分析內(nèi)容包含16個(gè)常見突變基因及9個(gè)血清腫瘤標(biāo)志物，結(jié)果顯示其特異性達(dá)98．9％，結(jié)合PET－CT等影像學(xué)檢查，特異性可達(dá)99．6％。國外Exact Sciences、Guardant Health、DELFI和Freenome在這兩年紛紛啟動(dòng)前瞻性研究，國內(nèi)公司也于近兩年相繼公布了其前瞻性隊(duì)列研究計(jì)劃，包括：燃石醫(yī)學(xué)、鹍遠(yuǎn)生物、世和基因、和瑞基因、諾輝健康、泛生子和基準(zhǔn)醫(yī)療。（見表4）

表4． 國內(nèi)外公司早篩前瞻性研究

評(píng)價(jià)一項(xiàng)早篩技術(shù)的性能指標(biāo)在大多回顧性研究中會(huì)采用靈敏性、特異性，在前瞻性研究中會(huì)更強(qiáng)調(diào)其PPV和NPV（Negative Predict Value， 陰性預(yù)測值），雖然作為蹺蹺板兩端的NPV和PPV，誰在臨床實(shí)踐中更重要，誰在監(jiān)管方評(píng)審中更傾向，國內(nèi)外均有爭議。但是腫瘤早篩真正的primary endpoint是其能否改變臨床結(jié)局：短期來說早篩能否帶來分期的前移，晚期腫瘤發(fā)病率的下降，長期來說早篩能否帶來腫瘤死亡率的下降，發(fā)病率的下降，五年生存率的提高，這些才是腫瘤早篩的終極目標(biāo)，也是只有通過前瞻干預(yù)性臨床研究和真實(shí)世界數(shù)據(jù)才能夠評(píng)估出的結(jié)果。

總結(jié)

為提高中國居民癌癥生存率，實(shí)現(xiàn)腫瘤早篩的技術(shù)突破和腫瘤早篩的民眾普及一直是政策鼓勵(lì)的對(duì)象。根據(jù)國家《健康中國行動(dòng)2022工作要點(diǎn)》，腫瘤早篩符合要點(diǎn)中要求推進(jìn)的“癌癥篩查和早診早治”的需要。根據(jù)“腫瘤診療質(zhì)量提升行動(dòng)計(jì)劃”，腫瘤早篩也實(shí)施符合計(jì)劃中所明確的“安全、有效、經(jīng)濟(jì)的篩查方法”，符合計(jì)劃中“提高腫瘤早期識(shí)別能力和機(jī)會(huì)性篩查水平，促進(jìn)早診早治”的需要。在政策紅利加持，技術(shù)創(chuàng)新進(jìn)步，臨床認(rèn)可，國民健康管理意識(shí)提高和臨床急需的多重驅(qū)動(dòng)下，早篩賽道熙熙攘攘，各家公司各顯神通，努力推動(dòng)腫瘤早篩產(chǎn)品的研發(fā)和落地，攜手為“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，實(shí)現(xiàn)全面健康”這個(gè)14億人的“健康中國夢”貢獻(xiàn)屬于中國的創(chuàng)新力量。早篩技術(shù)最終群雄誰能涿鹿，讓我們拭目以待。

       原文標(biāo)題 : ?腫瘤早篩的前瞻性研究