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腫瘤免疫細胞治療的突破性新策略

前言

在過去的20年里,包括CAR-T和TCR-T等療法的細胞治療從概念性的驗證試驗到目前上千個注冊的臨床試驗,經(jīng)歷了翻天覆地的變化。2017年,美國食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)首次批準了兩種CAR-T療法,即tisagenlecleucel(Kymriah?)和Axicabatagene ciloleucel(Yescarta?),分別用于治療急性淋巴細胞白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤。到目前為止,已有5種CAR-T療法得到了批準。細胞療法作為癌癥治療方面革命性的生物技術(shù)產(chǎn)品,展現(xiàn)出未來征服癌癥的卓越潛力。

然而,以CAR-T為主的細胞療法針對實體瘤依然存在諸多挑戰(zhàn),例如如何克服耐藥性,如何解決腫瘤的異質(zhì)性,如何克服免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境(TME),如何避免T細胞耗竭保持持久性,這些問題都亟待解決。

目前,針對實體瘤細胞治療的新概念和策略正在出現(xiàn),這些進展包括通過從腫瘤相關(guān)抗原轉(zhuǎn)移到個性化的腫瘤特異性新抗原來更好地選擇靶點,通過打破基質(zhì)屏障來增強T細胞的運輸,以及通過靶向TME中的免疫抑制機制使耗竭的T細胞再生。盡管仍然存在重大挑戰(zhàn),但可以相信,由于T細胞工程、靶點選擇和T細胞輸送技術(shù)的成熟,細胞治療不久將再次引領(lǐng)并徹底改變癌癥免疫治療。

血液瘤CAR-T細胞治療的新進展

除了目前批準的針對淋巴細胞白血病和淋巴瘤的CD19的CAR-T細胞外,一些新的靶點正在出現(xiàn)。

在血液學中,新靶點最豐富的管線是多發(fā)性骨髓瘤。信號轉(zhuǎn)導淋巴細胞活化分子(SLAM)家族的一些成員正被作為潛在的靶點,包括SLAMF7(CD319,CRACC,CS-1)和SLAMF3(CD229,Ly9)。SLAMF7和SLAMF3在未治療和耐化療的多發(fā)性骨髓瘤患者的腫瘤細胞上均勻表達,靶向任一抗原的CAR-T細胞在體外和體內(nèi)實驗中都表現(xiàn)出高效的殺傷作用。因此,SLAMF7 CAR-T細胞目前已經(jīng)進入臨床試驗。

CD37是一種四次跨膜蛋白(TSPAN26),在細胞膜組織和共信號傳導中發(fā)揮作用,調(diào)節(jié)細胞粘附、遷移和增殖,并提供促生存和促凋亡信號。在臨床前動物模型中,CD37 CAR-T細胞與CAR19一樣有效。目前正在開展了一項早期臨床試驗(NCT04136275),以探索CD37+血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CD37 CAR-T細胞。下表列出了多發(fā)性骨髓瘤、B細胞和T細胞惡性腫瘤以及急性髓性白血。ˋML)中CAR-T細胞的一些其他新靶向抗原。

目前針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T療法突破的另一個方面是對CAR進行結(jié)構(gòu)修飾,包括添加具有不同親和力和不同抗原結(jié)合的結(jié)合域,測試不同的鉸鏈以連接抗體與跨膜結(jié)構(gòu)域,優(yōu)化不同的共刺激結(jié)構(gòu)域(4-1BB、CD28、GITR、CD27),并結(jié)合信號結(jié)構(gòu)域中的突變來調(diào)節(jié)信號強度。其次,基于基因編輯,測試不同的免疫效應細胞以替代傳統(tǒng)T細胞,包括γδT細胞、NK細胞和通用的CAR-T細胞。此外,不同的基因遞送技術(shù)可用于工程化CAR-T細胞。第三,通過額外的轉(zhuǎn)基因進一步修飾CAR-T細胞,以表達細胞因子刺激CAR-T細胞功能并維持其持續(xù)性,通過基因編輯敲除檢查點分子,并通過“開關(guān)”機制控制CAR的表達。第四,設計CAR-T細胞以提高安全性并減少耐藥的策略。

從TIL到TCR-T

實體瘤區(qū)別于血液瘤的一些特性給開發(fā)有效的過繼細胞療法帶來重大挑戰(zhàn)。首先,實體瘤的高度異質(zhì)性使得很難找到針對所有腫瘤細胞的理想靶點,針對單一腫瘤抗原通常導會致抗原丟失或更具攻擊性的克隆復發(fā)。其次,即使過繼轉(zhuǎn)移大量T細胞,大部分實體瘤也很難浸潤。還有,TME存在多種免疫抑制機制,使T細胞的功能很難充分發(fā)揮。

TIL在治療實體瘤方面可能有一些獨特的優(yōu)勢。首先,TIL由具有多個TCR克隆的T細胞組成,能夠識別一系列腫瘤抗原,因此與其它過繼性細胞治療(如CAR-T和TCR-T)相比,TIL在處理腫瘤異質(zhì)性方面可能更具優(yōu)勢。與此相一致,TIL在含有高突變負荷的實體瘤(如黑色素瘤)中顯示出比CAR-T更好的臨床療效。其次,在體內(nèi)受腫瘤抗原刺激后,TIL往往主要由效應記憶T細胞(Tem)組成,其表面表達趨化因子受體,如CCR5和CXCR3。與腫瘤特異性TCR一起,TIL在轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)后,可以很容易地定位于表達抗原的組織,包括腫瘤。最后,在TIL治療中很少報道靶向毒性,這可能是由于在T細胞免疫的早期發(fā)展過程中,TIL的TCR陰性選擇所致。

在2011年至2020年間,共有79項TIL治療的臨床試驗,包括22種TIL產(chǎn)品,其中一些研究顯示了令人鼓舞的結(jié)果。

TCR-T免疫治療技術(shù)通過與MHC特別是Ⅱ類分子的有效相互作用激活宿主的免疫系統(tǒng),后者被TCR-T細胞和CAR-T細胞特異識別。TCR-T細胞可以識別細胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原,而CAR-T細胞主要識別腫瘤表面的特異性抗原。這使得TCR-T細胞在腫瘤治療中更有效。

與CARs相比,TCRs在基于T細胞的治療中具有一些結(jié)構(gòu)性優(yōu)勢,例如其受體結(jié)構(gòu)中有更多的亞單位(10:1),免疫受體基于酪氨酸的激活基序(ITAMs)更多(10:3),對抗原的依賴性更。1:100),以及更多的共刺激受體(CD3,CD4,CD28等等)。具有低MHC親和力范圍(104-106M-1)的TCR就可以有效的激活T細胞,相反,CARs需要更高的親和力范圍(106-109M-1)。此外,與TCR相比,CARs識別腫瘤抗原具有某些缺點,如腫瘤外毒性。

提高CAR-T細胞的有效性

目前,已經(jīng)在CARs中探索了許多工程策略來克服TME中的障礙,包括武裝CAR-T以增強CAR-T細胞向腫瘤的滲透,以及通過基因編輯工具(如CRISPR/Cas9)從CAR-T細胞中刪除免疫檢查點分子以避免耗竭。

一些研究探索CAR-T細胞的遞送技術(shù),在動物模型的臨床前研究中,向胸膜局部注射CAR-T細胞比靜脈注射CAR-T細胞顯示出明顯更好的疾病控制和存活率。此外,局部給予CAR-T細胞不僅可以控制局部疾病,而且可以促進有效清除胸外腫瘤部位。這種治療效果依賴于早期CD4+T細胞活化,與較高的腫瘤內(nèi)CD4/CD8細胞比率和CD28依賴性CD4+T細胞介導的細胞毒性相關(guān)。

兩項I期臨床試驗分別針對惡性胸膜間皮瘤(NCT02414269)和三陰性乳腺癌(NCT02792114),分別采用胸腔內(nèi)給藥和全身給藥。共有41名患者(4名患者接受重復劑量)接受胸腔內(nèi)治療,10名患者(1名患者接受重復劑量)接受系統(tǒng)治療。無CAR-T細胞產(chǎn)生問題,無3級或以上不良事件,無靶向非腫瘤毒性。一項關(guān)于胸腔內(nèi)給藥的II期隨訪試驗正在進行中。

最近,開發(fā)了新一代CAR,命名為M28Z1XXPD1DNR CAR,在CAR-T細胞表面表達PD-1顯性負性受體,以克服PD-L1對腫瘤的抑制作用。新一代的CAR-T細胞顯示出增強的體外細胞毒性和體內(nèi)腫瘤殺傷作用,延長了動物模型的存活時間。與傳統(tǒng)的CAR-T細胞相比,M28Z1XXPD1DNR CAR-T細胞的效力更高,CAR-T細胞的劑量更低,在體內(nèi)的功能持續(xù)時間更長。使用這種CAR的臨床試驗于2020年9月開始,用于間皮瘤患者(NCT04577326)。

引導CAR-T細胞主動調(diào)節(jié)TME中的細胞因子環(huán)境是另一種增強療效的有效策略。最近有報道稱,使CAR-T細胞產(chǎn)生IL-15,或IL-15和IL-21或IL-23的聯(lián)合通過自分泌機制可以提高CAR-T細胞的持久性和抗腫瘤能力。對于產(chǎn)生IL-18的CAR-T細胞或通過溶瘤病毒向腫瘤靶向輸送IL-2和TNF-a也觀察到類似的效果,兩者都具有參與先天性和內(nèi)源性適應性免疫反應的額外效果。同樣,在CAR-T細胞上表達CD40L可以使抗原呈遞細胞招募內(nèi)源性腫瘤靶向T細胞。

CAR-T細胞轉(zhuǎn)移到腫瘤部位的減少可能是由于CAR-T細胞上趨化因子受體的錯配和腫瘤中異常表達的趨化因子引起的。因此,為了促進向腫瘤的輸送,可以將CAR-T細胞轉(zhuǎn)化為表達與特定腫瘤的趨化因子譜相匹配的趨化因子受體。CCR2b的表達允許CAR-T細胞向表達CCL2的腫瘤遷移。同樣,最近的一項研究將IL-8受體表達與CXCR1或CXCR2結(jié)合起來,以增加CAR-T細胞的持續(xù)性和向腫瘤部位的輸送能力。此外,可以想象的是,這些策略中的一些可以結(jié)合起來,以“定制”CAR-T細胞產(chǎn)品,以適應每個腫瘤實體的具體情況。

提高CAR-T細胞的安全性

細胞因子釋放綜合征(CRS)是一種全身炎癥反應,也是CAR-T細胞治療最常見的急性毒性反應。有幾個因素會影響CRS的發(fā)生率和嚴重程度,包括腫瘤負荷、CAR-T細胞劑量、體內(nèi)擴增和淋巴細胞消耗的調(diào)節(jié)。

目前,有許多策略正在努力提高CAR-T細胞的安全性。自殺基因具有控制工程細胞凋亡的能力。單純皰疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)正在CAR-T細胞中進行研究,然而,目前尚不清楚HSV-TK是否具有潛在的免疫原性。另一種免疫原性較低的方法是誘導性安全開關(guān)caspase9(iCasp9),它包含一個與FK506結(jié)合蛋白融合的修飾人caspase9。iCasp9的誘導依賴于AP1903的使用,AP1903是一種二聚化的化學誘導劑,它激活caspase分子導致細胞凋亡。

抑制性CARs(iCAR)可用于T細胞,以控制對健康組織的毒性。iCAR由一個對僅在正常細胞中表達的抗原特異性單鏈抗體組成,具有強大的急性抑制信號,盡管激活受體同時參與,但仍能限制T細胞的激活。

CAR-T和BsAb的結(jié)合也可以提高耐受性。例如,CAR被設計成與異硫氰酸熒光素(FITC)結(jié)合,而FITC不是靶標,而是一種通用結(jié)合,BsAb則將FITC與靶點結(jié)合。因此,在沒有BsAb的情況下,CAR-T不會被激活,并且可以通過BsAb的劑量進行調(diào)節(jié)。

最后,組合靶抗原識別是另一種提高耐受性的方法。在這種情況下,T細胞的激活依賴于兩個不同CAR的共同激活,一個與CD3轉(zhuǎn)導有關(guān),另一個與共刺激受體CD28或4-1BB有關(guān)。

小結(jié)

細胞療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面取得了巨大成功。然而,針對實體瘤還需要面臨巨大的挑戰(zhàn),需要進一步的技術(shù)和方法的突破才有機會獲得成功。個性化新抗原導向的TCR-T、TIL、雙特異性或三特異性等工程化CAR-T細胞以及與檢查點抑制劑的聯(lián)合應用已經(jīng)成為一種有前途的新療法。從安全性的角度來看,自殺基因的引入、抑制性CARs、CARs與BsAb的結(jié)合以及靶抗原的組合識別等都是可能改變實體瘤患者未來發(fā)展前景的一些新的研究方法。這些方法在未來的進一步發(fā)展和突破將徹底改變目前癌癥治療的現(xiàn)有模式。

參考文獻:

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4. Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solidtumors. BMC Med. 2021 Jun 11;19(1):140.


       原文標題 : 腫瘤免疫細胞治療的突破性新策略

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