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前言

通過癌細(xì)胞表面表達(dá)的分子選擇性結(jié)合并發(fā)揮作用的靶向治療是癌癥治療的一個(gè)重大進(jìn)展，因?yàn)榕c傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物相比，靶向治療具有更高的療效和更好的耐受性。

在癌癥治療中，有三種靶向方法用于增強(qiáng)癌癥治療的特異性和抗腫瘤活性。靶向制劑可設(shè)計(jì)為抑制腫瘤細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì)，如受體或酶；另一種方法是使效應(yīng)分子（例如ADC、雙抗或CAR－T）與腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的分子結(jié)合，并協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞分裂，同時(shí)提供細(xì)胞毒性有效載荷或刺激腫瘤導(dǎo)向免疫反應(yīng)；第三種方法是使用多肽偶聯(lián)藥物（PDC），驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞中毒性有效載荷的富集。

目前臨床上使用的許多靶向藥物都是基于單克隆抗體，然而，ADC的治療應(yīng)用受到其理化和藥效學(xué)特性的多種限制。PDC把多肽作為腫瘤靶向載體具有許多優(yōu)點(diǎn)，與ADC相比，它們易于合成，結(jié)構(gòu)修飾可以很容易地引入，支持合理的藥物設(shè)計(jì)，以提高生物利用度、親和力和穩(wěn)定性。此外，多肽具有較低的免疫原性。

Melfulfen是目前已獲批的一種高度親脂性的PDC，它利用增加的氨基肽酶活性選擇性地增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞毒性烷化劑的釋放和濃度，目前應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。另外一種獲批的PDC是177Lu dotatate，一種結(jié)合生長(zhǎng)抑素類似物和放射性核素的靶向放射治療形式，它被批準(zhǔn)用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)

為靶向給藥而開發(fā)的偶聯(lián)藥物通常由三種成分組成，所有這些成分都有助于藥物的整體生物療效和選擇性。載體部分包括在該結(jié)構(gòu)中，其靶向腫瘤特異性標(biāo)記物。除多肽外，還研究了一系列其他小分子和生物制劑，如天然蛋白質(zhì)、抗體、粘附體、設(shè)計(jì)的錨蛋白重復(fù)蛋白和適配體，以提供腫瘤選擇性。

載體分子與活性抗癌藥物相連，可誘導(dǎo)多種生物功能。目前，用于癌癥治療的藥物偶聯(lián)物主要包括介導(dǎo)細(xì)胞毒性的細(xì)胞毒性分子和放射性核素。連接靶向載體分子與效應(yīng)分子的共價(jià)連接子可以是可切割的或不可切割的。一旦偶聯(lián)藥物與腫瘤細(xì)胞結(jié)合進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，可切割的連接子就能夠控制有效載荷的藥物釋放�？汕懈罨虿豢汕懈钸B接子的選擇取決于靶向治療的設(shè)計(jì)和作用機(jī)制的要求。

靶向癌癥治療的多肽偶聯(lián)藥物

PDC具有與ADC相似的結(jié)構(gòu)，但使用多肽部分優(yōu)先將藥物偶聯(lián)物靶向于腫瘤細(xì)胞，并通過在腫瘤部位或腫瘤內(nèi)釋放細(xì)胞毒性有效載荷來(lái)限制非靶向細(xì)胞毒性。

在藥物結(jié)合物中使用多肽作為載體分子有許多好處；與ADC相比，它們易于合成，并提供明確且具有成本效益的靶向治療。結(jié)構(gòu)修飾可以很容易地引入，支持合理的藥物設(shè)計(jì)，以提高生物利用度、結(jié)合親和力和穩(wěn)定性。脂質(zhì)／脂肪酸的摻入增強(qiáng)了肽的親脂性，從而可以通過調(diào)節(jié)腫瘤滲透和細(xì)胞攝取來(lái)調(diào)整半衰期和生物利用度。多肽也適用于組合藥物發(fā)現(xiàn)，并支持候選結(jié)構(gòu)的體外高通量篩選，以便識(shí)別具有最佳藥效學(xué)特性的多肽。此外，肽具有較低的固有免疫原性。

PDC中使用的肽分為兩類：細(xì)胞穿透肽（CPPs）和細(xì)胞靶向肽（CTPs）。具有穿透細(xì)胞歸巢肽的PDC通過非特異性機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞，而具有細(xì)胞靶向肽的PDC通過特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原或受體，以介導(dǎo)細(xì)胞毒性有效載荷進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。CPPs由于其低細(xì)胞特異性，這些類型的PDC的應(yīng)用受到限制。相反，CTP表現(xiàn)出與單克隆抗體類似的作用，同時(shí)克服了單克隆抗體的某些缺點(diǎn)，因而得到廣泛應(yīng)用。

Melflufen是一種高度親脂性的PDC，可快速被動(dòng)地穿過細(xì)胞膜。一旦進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，Melflufen的氨肽酶結(jié)合域受氨肽酶和酯酶的作用，并釋放烷基化劑的有效載荷。在多發(fā)性骨髓瘤和其他腫瘤中表達(dá)的一系列氨基肽酶可介導(dǎo)水解裂解并快速釋放來(lái)自Melflufen的細(xì)胞毒性有效載荷，通過修飾DNA，觸發(fā)DNA斷裂、鏈內(nèi)和鏈間DNA交聯(lián)阻止細(xì)胞分裂并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

177Lu－dotatate是一種結(jié)合生長(zhǎng)抑素類似物和放射性核素的放射治療靶向形式，通過螯合劑DOTA連接。生長(zhǎng)抑素受體在80％以上的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)，這為把生長(zhǎng)抑素類似物作為歸巢肽的PDC提供了理想的靶點(diǎn)。

PDC在癌癥中的臨床應(yīng)用

目前只有兩種PDC被FDA批準(zhǔn)用于臨床癌癥治療：Melflufen和177Lu－dotatate。

Melflufen與地塞米松聯(lián)合被批準(zhǔn)用于治療重度復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R／R MM）患者。FDA對(duì)Melflufen的加速批準(zhǔn)是基于II期HORIZON研究的結(jié)果，該研究針對(duì)的是重度治療、耐藥和高危RRMM患者。Melflufen在總體人群中的總響應(yīng)率（ORR）為29％，在三級(jí)難治性MM患者中的ORR為26％。Melfulfen在難治的耐多種藥物、高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)和／或髓外疾病的MM患者中有效。此外，III期OCEAN研究（NCT03151811）的結(jié)果表明，在RRMM患者中，與pomalidomide加地塞米松的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Melflufen加地塞米松的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）更長(zhǎng)。然而，最近melflufen因安全性原因被撤回。

177Lu－dotatate的批準(zhǔn)是基于第三階段NETTER－1研究的結(jié)果，該研究表明，在轉(zhuǎn)移性中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中每8周給予177Lu－dotatate一次（總劑量為四次）聯(lián)合奧曲肽（LAR），與單獨(dú)使用LAR相比，在PFS、ORR和OS方面均有顯著優(yōu)勢(shì)。

目前正在臨床開發(fā)的兩種PDC靶向Sortilin1（SORT1）受體：TH1902和TH1904。SORT1受體在幾種惡性腫瘤中過表達(dá)，包括乳腺癌和卵巢癌。TH1902是一種具有多西紫杉醇有效載荷的PDC，它獲得了FDA的快速通道指定，用于治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的sortilin陽(yáng)性復(fù)發(fā)性晚期實(shí)體瘤患者。TH1902目前正在一期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，TH1904含有阿霉素有效載荷，目前正在進(jìn)行臨床前研究。

臨床開發(fā)中的其他PDC包括與細(xì)胞毒性化療藥物（包括阿霉素和紫杉醇）相連的天然肽配體的合成類似物。到目前為止，這些PDC的結(jié)果好壞參半，這表明PDC的良好藥效特性轉(zhuǎn)化為改善患者臨床結(jié)果方面仍存在一些挑戰(zhàn)。

PDC的未來(lái)發(fā)展方向

隨著支持新PDC模式開發(fā)的新技術(shù)的應(yīng)用，多肽偶聯(lián)藥物作為治療癌癥的新領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)向前發(fā)展。

Affibodies（由58個(gè)氨基酸組成）和白蛋白結(jié)合域衍生親和蛋白（ADAPTs；由46個(gè)氨基酸組成）是兩類多肽，可折疊成穩(wěn)定的三螺旋束結(jié)構(gòu)，并可設(shè)計(jì)為與多種靶結(jié)構(gòu)選擇性高親和力結(jié)合，包括腫瘤細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體。這些多肽非常有希望在未來(lái)的PDC中用作靶向單元，特別是由于它們具有典型的高親和力、易于生產(chǎn)以及控制藥物分子負(fù)載和空間排列的特征。

Bicycle－toxin conjugates（BTC）是另一種新形式。腫瘤歸巢部分是一種合成的bicycle肽（9–20個(gè)氨基酸），包括三個(gè)半胱氨酸殘基。與其他PDC一樣，BTC優(yōu)于ADC的優(yōu)點(diǎn)包括增強(qiáng)腫瘤穿透、快速外滲和較慢的腎臟清除。許多BTC處于早期臨床開發(fā)階段，BT5528包含一種雙環(huán)肽，該雙環(huán)肽通過可切割連接子連接MMAE靶向腫瘤抗原EphA2。針對(duì)表達(dá)EphA2的復(fù)發(fā)性晚期實(shí)體瘤患者的I／II期研究（NCT04180371）正在進(jìn)行中。

樹狀多肽復(fù)合物是另一種很有前途的藥物遞送方式。樹狀大分子是可以包裹細(xì)胞毒性藥物的納米顆粒，它們由分支層構(gòu)成的球狀分子組成。利用功能基團(tuán)或肽序列對(duì)樹狀大分子表面進(jìn)行修飾，靶向受體或其他細(xì)胞表面抗原，可用于制造靶向癌細(xì)胞的“智能納米�！薄�

自組裝PDC是PDC的一個(gè)新興子集，其中偶聯(lián)物能夠形成具有獨(dú)特物理化學(xué)性質(zhì)的納米結(jié)構(gòu)。因此，自組裝PDC形成的藥物遞送載體，具有隨時(shí)間或由于特定刺激而分解的能力，以便釋放活性藥物。自組裝PDC有助于避免活性藥物過早降解和快速清除。例如，基于喜樹堿和紫杉醇的自組裝PDC具有高載藥量和優(yōu)異的穩(wěn)定性。自組裝PDC可通過增強(qiáng)滲透性和滯留效應(yīng)，增強(qiáng)活性藥物在腫瘤部位的積累。

小結(jié)

PDC作為一種新穎的治療方式，有可能克服ADC的某些局限性，然而最近melflufen被撤回表明PDC在臨床應(yīng)用方面仍然存在許多挑戰(zhàn)。隨著更多創(chuàng)新方法的研究，期望出現(xiàn)更安全、更有效的腫瘤靶向PDC，為難治性癌癥患者帶來(lái)希望。

參考文獻(xiàn)：

1．Progress and Future Directions withPeptide－Drug Conjugates for Targeted Cancer Therapy． Molecules． 2021 Oct；26（19）： 6042．

       原文標(biāo)題 : 多肽偶聯(lián)藥物（PDC）的未來(lái)發(fā)展方向