闡明中樞炎癥開關(guān)的結(jié)構(gòu)
由波恩大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究闡明了中樞炎癥開關(guān)的結(jié)構(gòu),該研究可能為醫(yī)學(xué)提供一個(gè)強(qiáng)大的治療工具。
波恩大學(xué)2月3日消息
波恩大學(xué)(University of Bonn)和雷根斯堡大學(xué)(University of Regensburg)的研究人員闡明了中樞細(xì)胞炎癥開關(guān)的結(jié)構(gòu)。他們的工作顯示了被稱為 NLRP3 抑制劑的巨型蛋白質(zhì)的哪個(gè)位點(diǎn)可以結(jié)合。這為開發(fā)針對(duì)痛風(fēng)、2 型糖尿病甚至阿爾茨海默病等炎癥性疾病的新藥物開辟了道路。結(jié)果發(fā)表在《自然》(Nature)雜志上。
研究于2022年2月3日發(fā)表在《Nature》(最新影響因子:49.962)雜志上
在他們的研究中,研究人員調(diào)查了一種隱秘的縮寫為NLRP3的蛋白質(zhì)分子。這是細(xì)胞中的一種危險(xiǎn)傳感器:當(dāng)細(xì)胞處于壓力之下時(shí),它會(huì)發(fā)出警報(bào),例如來(lái)自細(xì)菌感染或毒素。
NLRP3 然后誘導(dǎo)細(xì)胞膜內(nèi)形成孔隙,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而,在此之前,傳感器分子刺激炎癥信使物質(zhì)的形成,這些物質(zhì)通過(guò)穿孔的膜釋放。這些所謂的細(xì)胞因子將更多的免疫細(xì)胞募集到該部位,并確保周圍區(qū)域的細(xì)胞自殺,從而防止細(xì)菌或病毒進(jìn)一步傳播。
“結(jié)果是大規(guī)模的炎癥反應(yīng),”波恩大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究所的研究負(fù)責(zé)人 Matthias Geyer 教授解釋說(shuō), “這對(duì)于防御病原體當(dāng)然非常有用。但如果這種反應(yīng)過(guò)量或由甚至無(wú)害的線索觸發(fā),它可能導(dǎo)致慢性炎癥性疾病,如 II 型糖尿病、痛風(fēng)、克羅恩病,甚至阿爾茨海默病等失智癥。"
Matthias Geyer 教授
有針對(duì)性地遏制炎癥
因此,全球的研究人員正在尋找在不破壞整個(gè)免疫反應(yīng)機(jī)制的情況下靶向炎癥過(guò)程的方法。早在20年前,美國(guó)制藥公司輝瑞就在這方面發(fā)表了一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn):某些活性物質(zhì)會(huì)阻止細(xì)胞因子的釋放,而細(xì)胞因子是最重要的炎癥信使。然而,這些 CRID(細(xì)胞因子釋放抑制藥物)是如何做到這一點(diǎn)的,直到現(xiàn)在還不得而知。
幾年前人們就知道,CRID 會(huì)以某種方式阻止細(xì)胞危險(xiǎn)傳感器發(fā)出警報(bào)!拔覀儸F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它們發(fā)揮這種作用的方式,” Geyer 的同事 Inga Hochheiser 解釋說(shuō)。這涉及從細(xì)胞中分離出大量的 NLRP3,對(duì)其進(jìn)行純化,然后添加抑制劑 CRID3。Hochheiser 將這種混合物的微小部分滴到載體上,然后迅速冷凍。
Matthias Geyer 教授與 Inga Hochheiser
這種方法會(huì)產(chǎn)生一層冰薄膜,其中包含數(shù)百萬(wàn)個(gè)與 CRID3 結(jié)合的 NLRP3 分子。這些可以用電子顯微鏡觀察到。由于分子在下落時(shí)下落的方式不同,因此在顯微鏡下可以看到它們的不同側(cè)面!斑@些視圖可以組合起來(lái)創(chuàng)建一個(gè)三維圖像,” Hochheiser 解釋說(shuō)。
冷凍電鏡圖像可以詳細(xì)了解被 CRID3 滅活的危險(xiǎn)傳感器的結(jié)構(gòu)。他們揭示了非活性形式的 NLRP3 組裝成一個(gè)大分子。它由十個(gè) NLRP3 單元組成,它們共同形成一種籠子!叭欢,我們工作最令人興奮的結(jié)果是,我們能夠識(shí)別?吭谄浣Y(jié)合位點(diǎn)的 CRID3 分子, ” Geyer 很高興地說(shuō), “這是全球許多科研團(tuán)體一直試圖破解的難題!
抑制劑阻止巨型分子的激活
結(jié)合位點(diǎn)(結(jié)構(gòu)生物學(xué)家也稱“口袋”)位于籠子內(nèi)。十個(gè) NLRP3 單元中的每一個(gè)都有這些口袋之一。當(dāng)被 CRID3 占據(jù)時(shí),抑制劑會(huì)阻斷 NLRP3 激活所需的襟翼機(jī)制。類似于盛開的玫瑰,在這種狀態(tài)下只能被蜜蜂訪問(wèn),當(dāng)翻蓋時(shí),NLRP3 蛋白的某些部分會(huì)到達(dá)籠子的表面,從而變得容易接近。
NLRP3 是整個(gè)類似蛋白質(zhì)家族的代表。它們每一種都可能在不同的炎癥過(guò)程中執(zhí)行其非常具體的任務(wù), “根據(jù)我們的研究,我們相信所有這些 NLRP 的口袋都是不同的,” Geyer 說(shuō)!耙虼,可能會(huì)為它們中的每一個(gè)找到一種特定的抑制劑!边@為研究人員提供了一整套針對(duì)多種炎癥性疾病的潛在新武器。
例如,目前的工作允許有針對(duì)性地尋找更有效的 CRID3 替代品,而且副作用也更少。但這僅僅是開始,Geyer 說(shuō),他也是波恩大學(xué)免疫感知卓越集群的成員!拔蚁嘈,我們的研究開辟了一個(gè)富有成果的新研究領(lǐng)域,將使研究人員在未來(lái)幾十年里忙碌起來(lái)!
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原文標(biāo)題 : 闡明中樞炎癥開關(guān)的結(jié)構(gòu)

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