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前言

白介素和相關細胞因子是先天性和適應性免疫細胞以及非免疫細胞和組織的通訊手段。因此，細胞因子在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和控制中起著關鍵作用，一些細胞因子與癌癥的發(fā)生和發(fā)展特別相關。此外，細胞因子是有效的免疫調節(jié)蛋白分子，它們刺激自然殺傷細胞（NK）和T細胞的功能、存活和增殖，從而介導針對腫瘤的免疫反應。

細胞因子的這些特性可以用來改善免疫治療以提高療效和限制副作用。近年來，細胞因子的治療潛力一直是腫瘤基礎和轉化研究的熱點。目前，新一代的細胞因子設計提高了半衰期、腫瘤靶向性和抗腫瘤療效，正在進行的越來越多的臨床試驗凸顯了它們作為治療藥物和靶點的價值。

1型干擾素－α

I型干擾素，包括IFN－α、IFN－β、IFN－ε、IFN－κ和IFN－Ⅴ，是一個具有多種功能的單體細胞因子家族。IFN－α調節(jié)調節(jié)腫瘤細胞生長、增殖、凋亡和免疫檢查點介導的免疫抑制的各種基因的表達。一些研究還表明，I型干擾素通過促進樹突狀細胞（DC）啟動以激活T細胞，在腫瘤控制中發(fā)揮關鍵作用。FDA已批準IFN－α治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和黑色素瘤。

然而，IFN－α依然存在一些局限性，需要進一步提高其臨床療效和安全性。一種IFN－α變體通過將聚乙二醇（PEG）與IFN－α結合提高了IFN－α的半衰期，聚乙二醇化IFN－α的生物活性與IFN－α相當，但血漿半衰期延長約10倍，因此給藥頻率和患者負擔較低。IFN－α聚乙二醇化產生的這些顯著益處已被批準用于黑色素瘤的輔助治療。然而，聚乙二醇化IFN－α仍然可以誘導毒性副作用，聚乙二醇化IFN－α2b輔助治療與嚴重的宿主毒性相關，包括疲勞（97例，16％）、肝毒性（66例，11％）和抑郁癥（39例，6％）�？偟膩碚f，37％的患者因為這些副作用而停止輔助治療。這些研究表明，聚乙二醇化IFN－α缺乏腫瘤靶向性可能限制其臨床應用。

因此，人們開發(fā)了各種策略來增加IFN－α向腫瘤部位的傳遞，以提高療效并降低毒性。一項關于過表達人CD20的B細胞淋巴瘤異種移植模型治療的臨床前研究報告顯示，與抗CD20抗體融合連接的I型IFN通過直接殺死IFN－α敏感的hCD20腫瘤細胞增加了I型IFN的抗腫瘤作用。另一項研究表明，用共軛連接的抗CD20／IFN－α融合蛋白治療可消除B細胞淋巴瘤對抗CD20的耐藥性，同時限制宿主中IFN相關的全身毒性。

此外，將親和力降低的干擾素蛋白與高親和力腫瘤靶向抗體結合，可進一步誘導此類融合蛋白優(yōu)先定位于腫瘤，從而降低非靶向毒性。據報道，IFN－α的減毒形式以MLepR靶向納米體或抗CD38抗體的融合降低了對正常細胞的結合和毒性。用CD38靶向減毒IFN－α治療已建立的人類多發(fā)性骨髓瘤荷瘤小鼠可完全消除此類腫瘤。因此，與野生型IFN－α或IFN－α融合蛋白相比，使用更高劑量的抗CD38／減毒IFN－α治療患者可能更安全。

γ鏈細胞因子家族：IL－2、IL－15和IL－12

常見的γ鏈細胞因子家族對T淋巴細胞的存活、功能和增殖具有多種功能。該家族由六名成員組成，包括IL－2、IL－4、IL－7、IL－9、IL－15和IL－21。

IL－2

IL－2是FDA批準的首批用于轉移性黑色素瘤和腎細胞癌的免疫細胞因子之一。臨床IL－2免疫治療由于其體內半衰期短、治療劑量下的嚴重毒性以及通過調節(jié)性T細胞（Treg）擴增誘導免疫抑制而未得到廣泛應用。

目前，人們已經設計開發(fā)了了幾種第二代IL－2變體以降低對IL－2Rα的親和力或增加對IL－2Rβ的親和力。NKTR－214是在IL－2Rα結合位點進行聚乙二醇化的人IL－2前體藥物，其中六個PEG殘基緩慢釋放，形成活性穩(wěn)定的人IL－2。由于與IL－2共軛的PEG分子阻斷IL－2與IL－2Rα的結合，PEG－IL－2與Treg細胞的結合受到抑制，而IL－2與CD8＋T細胞上受體的結合不受影響。與重組IL－2（Aldesleukin）相比，NKTR－214顯著增加了小鼠黑色素瘤模型中CD8＋T細胞與Treg細胞的比率，并增強了抗腫瘤效果。然而，NKTR－214作為單一療法在實體瘤中的療效有限。

最近，另一種IL－2Rα親和力改變的突變體可降低IL－2介導的毒性，該突變體被設計在R38、F42、Y45和E62殘基上突變，這些殘基均與IL－2Rα結合，被丙氨酸取代。研究表明，降低IL－2對IL－2Rα的親和力有助于提高抗腫瘤療效。

為了增強IL－2向腫瘤部位的遞送，許多團體嘗試了基于抗體的腫瘤靶向IL－2。默克公司開發(fā)了NHS－IL2LT（LT代表低毒性），它包含一種IL－2（D20T）變體，與針對腫瘤壞死核心的抗體（NHS76）融合。迄今為止，NHS－IL2LT在所有IL－2變體的臨床試驗中顯示出最低的毒性。羅氏制藥公司開發(fā)了CEA－IL2v，它將IL－2 突變體與針對癌胚抗原（CEA）的抗體融合。突變體包括IL－2Rα親和力降低的突變F42A、Y45A和L72G。然而，CEA－IL2v由于在臨床試驗中缺乏療效而被放棄。相比之下，在I期劑量遞增研究中，皮下注射DI－Leu16－IL2（抗CD20抗體與野生型IL2融合）有數(shù)個完全響應，且?guī)缀鯖]有副作用。另一種被稱為SumIL2的IL－2／抗體融合蛋白結合了F42A（一種IL－2Rα親和力降低突變）和IL－2超因子突變，與EGFR靶向抗體融合。在臨床前模型中，這種融合蛋白對過表達EGFR的小鼠腫瘤誘導了比SumIL2與對照抗體融合更有效的抗腫瘤效果。

另外一些研究旨在掩蓋通常首先與IL－2結合的IL－2Rα。ALKS 4230通過接頭將IL－2與IL－2Rα連接起來，設計用于選擇性激活中間親和力的IL－2R。已觀察到ALKS 4230在小鼠中比野生型IL－2更有效地降低外周毒性和抑制B16黑色素瘤轉移。另一個例子涉及將IL－2絡合到IL－2單克隆抗體，研究人員專門使用了一種與IL－2的IL2Rα結合區(qū)強結合的IL－2抗體，從而產生了一種無法與內源性IL2Rα結合的IL－2／mAb復合物。與野生型IL－2相比，這種IL－2Rβ優(yōu)先的IL－2／mAb復合物可以更有效地擴增CD8＋T細胞并抑制原發(fā)性腫瘤生長。其他的一些IL－2變體還包括RO6874281，RO7284755，Darleukin等。

IL－15

與IL－2相比，IL－15不會導致Treg細胞的擴增，同時具有類似的免疫刺激特性。

ALT－803 是另一種包含IL－15 突變體（IL－15N72D）和IL－15RαSu／Fc的二聚體蛋白，已被證明在小鼠模型中具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。在第一個人類I期試驗（NCT01885897）中，ALT－803治療具有良好的耐受性，在19％的血液惡性腫瘤患者觀察到臨床反應。最近進行了另一個劑量遞增 I 期試驗，評估 ALT－803聯(lián)合nivolumab 治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性（NCT02523469）；未記錄劑量限制性毒性，21 名患者中有 6 名獲得客觀響應。正在進行第二階段患者的連續(xù)招募。

BJ－001 是由博際生物自主研發(fā)并擁有全球專利的世界首個腫瘤靶向性 IL－15 融合蛋白。其設計不僅克服了重組 IL－15半衰期短的缺點，更重要的是通過其結構域中的腫瘤靶向分子使其在αvβ3，αvβ5 和αvβ6 整合素高表達的腫瘤中富集，從而具有降低系統(tǒng)毒性，增強療效的潛力。

IL－12

IL－12具有顯著的免疫激活和腫瘤控制作用，但在誘導抗腫瘤作用所需的劑量下會引起嚴重的不良反應。然而，靶向給藥策略使IL－12在腫瘤部位達到高濃度，同時避免全身反應，又激發(fā)了人們對IL－12在癌癥治療的興趣。

基因治療可以更好地控制治療方案中白介素的定位和數(shù)量。Tavokinogene telseplasmid是一種IL－12編碼質粒，電穿孔到黑色素瘤病灶中，在II期試驗中ORR為36％，CR為18％。值得注意的是，46％的患者在至少一個未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出現(xiàn)消退，25％的患者在所有未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出現(xiàn)消退，這表明誘導了全身的抗腫瘤免疫。此外，與pembrolizumab聯(lián)合應用，ORR提高到41％，CR為36％。

CBD－IL－12是一種由IL－12和膠原蛋白結合域組成的融合蛋白。腫瘤血管紊亂中會暴露膠原蛋白，CBD－IL－12因此會在腫瘤中積聚，通過腫瘤部位免疫系統(tǒng)的廣泛激活，顯示出優(yōu)于IL－12的抗腫瘤作用。

此外，還有多功能溶瘤納米顆粒，目的是同時發(fā)送幾種不同的信號觸發(fā)抗腫瘤反應。研究表明，含有自復制RNA組成的納米顆�？烧T導腫瘤細胞死亡，因為所含RNA作為病原體識別受體的信號，并編碼IL－12，進一步增強誘導免疫應答。

小結

總的來說，細胞因子單一療法仍然面臨著很大的局限性，最近出現(xiàn)了許多新的策略設計新一代細胞因子來解決這些問題。這一趨勢正在從應用細胞因子的天然形式轉向復雜的工程化方法，涉及改變靶細胞群的受體親和力或設計腫瘤靶向融合結構以提高療效和減少全身毒性作用。此外，為了提高細胞因子治療的應用率，聯(lián)合治療越來越重要。細胞因子治療可以釋放其他療法的潛力，從而幫助耐藥患者從中受益。

總之，細胞因子是協(xié)調TME和控制腫瘤－免疫細胞相互作用的關鍵元素，新一代細胞因子治療癌癥已經在臨床前和臨床研究方面取得大量令人興奮的新進展，細胞因子在腫瘤免疫治療中的前景未來可期。

參考文獻：

1．Interleukins in cancer： from biology to therapy． Nat Rev Cancer． 2021 Jun 3 ： 1–19．

2． Next－generation cytokines forcancer immunotherapy． Antib Ther． 2021 Apr； 4（2）： 123–133．

       原文標題 : 用于腫瘤免疫治療的新一代細胞因子