《自然-衰老》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)新研究結(jié)果顯示,使用西地那非(偉哥)使患上阿爾茨海默病的可能性降低了 69%。

克利夫蘭診所12月6日消息

克利夫蘭診所(Cleveland Clinic)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新的研究已經(jīng)確認(rèn)西地那非(Sildenafil,俗稱(chēng)偉哥),一種FDA批準(zhǔn)的治療勃起功能障礙和肺動(dòng)脈高壓(Ravatio)的藥物,是一種有希望的候選藥物,有助于預(yù)防和治療阿爾茨海默病。

根據(jù)發(fā)表在《自然-衰老》(Nature Aging)雜志上的研究結(jié)果,由克利夫蘭診所基因組醫(yī)學(xué)研究所的 Feixiong Cheng 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì),使用計(jì)算方法篩選和驗(yàn)證了FDA批準(zhǔn)的藥物作為治療阿爾茨海默病的潛在療法。通過(guò)對(duì)一個(gè)包含700多萬(wàn)患者的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行大規(guī)模分析,他們確定西地那非(偉哥)與降低69%的阿爾茨海默病發(fā)病率有關(guān),這表明有必要對(duì)該藥物在阿爾茨海默病患者中的有效性進(jìn)行后續(xù)臨床試驗(yàn)測(cè)試。

研究于2021年12月6日發(fā)表在《Nature Aging》雜志上

“最近的研究表明,淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的相互作用對(duì)阿爾茨海默病的影響比兩者本身更大,”Cheng博士說(shuō),“因此,我們假設(shè)靶向淀粉樣蛋白和tau內(nèi)表型分子網(wǎng)絡(luò)交叉的藥物應(yīng)該有最大的成功潛力�！�

如果沒(méi)有有效的新療法,到2050年,阿爾茨海默病將影響1,380萬(wàn)美國(guó)人,這凸顯了快速發(fā)展預(yù)防和治療策略的必要性。藥物再利用——將現(xiàn)有藥物用于新的治療目的——提供了一種實(shí)用的替代方法,以替代昂貴和耗時(shí)的傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程。

資助這項(xiàng)研究的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬的國(guó)家老齡化研究所(NIA)轉(zhuǎn)化生物信息學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目主任、醫(yī)學(xué)博士Jean Yuan說(shuō):"這篇論文是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域不斷發(fā)展的一個(gè)例子,大數(shù)據(jù)是連接現(xiàn)有藥物和阿爾茨海默病這樣的復(fù)雜疾病的關(guān)鍵。這是我們正在支持的許多努力之一,以尋找用于其他疾病的現(xiàn)有藥物或可用的安全化合物,這些藥物將成為阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)的良好候選藥物。"

Cheng博士的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),了解神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病)的亞型(內(nèi)表型)可能有助于揭示常見(jiàn)的潛在機(jī)制,并有助于發(fā)現(xiàn)藥物再利用的可操作靶點(diǎn)。

Feixiong Cheng 博士

β-淀粉樣蛋白和tau蛋白在大腦中的積累導(dǎo)致淀粉樣蛋白斑塊和tau神經(jīng)纖維纏結(jié)——這是與阿爾茨海默病相關(guān)的大腦變化的兩個(gè)標(biāo)志。這些蛋白質(zhì)在大腦中的數(shù)量和位置可能有助于確定內(nèi)表型。然而,目前還沒(méi)有FDA批準(zhǔn)的抗淀粉樣蛋白或抗tau小分子阿爾茨海默病的治療方法,在過(guò)去十年中,許多此類(lèi)治療的臨床試驗(yàn)都失敗了。

利用一個(gè)大型的基因圖譜網(wǎng)絡(luò),研究人員整合了遺傳和其他生物學(xué)數(shù)據(jù),以確定超過(guò)1,600種FDA批準(zhǔn)的藥物中哪些可以有效治療阿爾茨海默病。他們指出,與只針對(duì)其中一種的藥物相比,同時(shí)針對(duì)淀粉樣蛋白和tau蛋白的藥物得分更高。“西地那非已被證明在臨床前模型中顯著改善認(rèn)知和記憶,是最佳的候選藥物,” Cheng 博士說(shuō)。

該研究團(tuán)隊(duì)利用了美國(guó)超過(guò)700萬(wàn)人的大型索賠數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù),通過(guò)比較西地那非使用者與非使用者,來(lái)研究西地那非與阿爾茨海默病結(jié)果之間的關(guān)系。分析包括使用比較藥物的患者,這些藥物要么是正在進(jìn)行的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)(氯沙坦losartan或二甲雙胍metformin),要么是尚未報(bào)道的與阿爾茨海默病相關(guān)的藥物(地爾硫?diltiazem或格列美脲glimepiride)。

他們發(fā)現(xiàn),在6年的隨訪后,西地那非服藥者比非西地那非服藥者患阿爾茨海默病的可能性要低69%。具體來(lái)說(shuō),與氯沙坦相比,西地那非降低了55%的患病風(fēng)險(xiǎn),與二甲雙胍相比降低了63%,與地爾硫?相比降低了65%,與格列美脲相比降低了64%。

“值得注意的是,我們發(fā)現(xiàn)西地那非的使用降低了患有冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓和2型糖尿病的人患阿爾茨海默病的可能性,所有這些都是與該疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)的合并癥,以及那些沒(méi)有患病的人,” Cheng 博士補(bǔ)充說(shuō)。

為了進(jìn)一步探索西地那非對(duì)阿爾茨海默病的影響,研究人員利用干細(xì)胞開(kāi)發(fā)了一個(gè)阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞模型。在模型中,他們發(fā)現(xiàn)西地那非促進(jìn)了腦細(xì)胞的生長(zhǎng),并減少了tau蛋白的過(guò)度磷酸化(這是導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)的一個(gè)標(biāo)志),這為西地那非如何影響疾病相關(guān)的大腦變化提供了生物學(xué)見(jiàn)解。

“因?yàn)槲覀兊陌l(fā)現(xiàn)只是建立了西地那非使用和降低阿爾茨海默病發(fā)病率之間的聯(lián)系,我們現(xiàn)在正在計(jì)劃一個(gè)機(jī)械試驗(yàn)和一個(gè)二期隨機(jī)臨床試驗(yàn),以測(cè)試因果關(guān)系,并確認(rèn)西地那非對(duì)阿爾茨海默病患者的臨床效益,” Cheng 博士說(shuō),“我們還預(yù)計(jì),我們的方法將被應(yīng)用于其他神經(jīng)退行性疾病,包括帕金森病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS),以加速藥物的發(fā)現(xiàn)過(guò)程�！�

參考文獻(xiàn)

Source:Cleveland Clinic

Cleveland Clinic research identifies sildenafil as candidate drug for Alzheimer’s disease

Reference:

Fang, J．, Zhang, P．, Zhou, Y． et al． Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease． Nat Aging (2021)． https://doi．org/10．1038/s43587-021-00138-z

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