10月11日-13日,“天府健談·CHS 2021第六屆中國(guó)大健康產(chǎn)業(yè)升級(jí)峰會(huì)”正式召開。本屆峰會(huì)由中國(guó)衛(wèi)生信息與健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)與健康管理工作委員會(huì)、億歐EqualOcean主辦,四川省衛(wèi)生健康委、中國(guó)衛(wèi)生信息與健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)學(xué)會(huì)指導(dǎo),中國(guó)衛(wèi)生信息與健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)學(xué)會(huì)三醫(yī)聯(lián)動(dòng)健康保障分會(huì)、健康保險(xiǎn)工作委員會(huì)、信息及應(yīng)用安全防護(hù)分會(huì)協(xié)辦,成都市衛(wèi)生健康委支持,億歐大健康承辦。

中國(guó)大健康產(chǎn)業(yè)升級(jí)峰會(huì)已成功舉辦了5屆,本屆峰會(huì)以“集成創(chuàng)新·引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)融合”為主題,圍繞數(shù)字醫(yī)療、AI和計(jì)算驅(qū)動(dòng)的新藥研發(fā)、基層醫(yī)療、支付創(chuàng)新、基因檢測(cè)、中醫(yī)康養(yǎng)、智慧養(yǎng)老七大細(xì)分領(lǐng)域的市場(chǎng)環(huán)境、投資熱點(diǎn)和產(chǎn)業(yè)變革等話題展開探討,共包括1場(chǎng)開幕式、7場(chǎng)產(chǎn)業(yè)論壇、1場(chǎng)晚宴盛典、3天產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新展、1場(chǎng)創(chuàng)新項(xiàng)目路演、1場(chǎng)院長(zhǎng)培訓(xùn)班。

在10月13日的基因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)論壇上,桐樹基因CEO嚴(yán)令華發(fā)表了以“ctDNA——腫瘤基因科技下一次騰飛”為主題的演講,他的核心觀點(diǎn)如下:

1、判斷ctDNA技術(shù)是否具備價(jià)值的兩個(gè)最大的關(guān)鍵指標(biāo),是組織和血液的一致率。

2、ctDNA技術(shù)的優(yōu)劣需要由前瞻性的臨床結(jié)果來(lái)證實(shí)。

以下為其演講全文(在不改變?cè)�意的基礎(chǔ)上略有刪改):

今天我將分享一些桐樹基因在ctDNA液體活檢賽道中的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和看法。

桐樹基因取名自鳳棲梧桐、鳳凰涅磐,這是因?yàn)槲覀冋J(rèn)為腫瘤患者在做基因檢測(cè)以后就像經(jīng)歷了鳳凰涅盤,而我們希望作為梧桐樹。

桐樹基因?yàn)榇蠹宜��?一是因?yàn)槲覀儷@得了迄今為止國(guó)內(nèi)第一張結(jié)直腸癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)試劑盒三類醫(yī)療器械證書;其次是我們的ctDNA檢測(cè)技術(shù)平臺(tái),ctDNA檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)近期剛在CSCO的黑科技比賽中取得了第一名�？梢哉f(shuō),兩者都是桐樹基因的優(yōu)勢(shì)。

在認(rèn)知國(guó)內(nèi)腫瘤基因檢測(cè)市場(chǎng)的時(shí)候,我們從兩個(gè)方面來(lái)分析,首先是中國(guó)人群的人口老齡化和癌癥高發(fā)病率;其次是相較國(guó)外,腫瘤分子診斷滲透率低。這樣看來(lái),整個(gè)國(guó)內(nèi)腫瘤基因檢測(cè)市場(chǎng)的增長(zhǎng)是非常值得期待的。

做從業(yè)者,經(jīng)常會(huì)被問(wèn)到一個(gè)問(wèn)題:腫瘤基因檢測(cè)的終局在哪里?

我覺得腫瘤基因檢測(cè)的終局還遙不可及,這個(gè)賽道至少還有10倍以上的空間。我曾經(jīng)是臨床醫(yī)生,我認(rèn)為能夠承擔(dān)腫瘤基因檢測(cè)費(fèi)用和高昂藥費(fèi)的人進(jìn)入了腫瘤高發(fā)年齡范圍。眾所周知,腫瘤的中位發(fā)病年齡在65歲,原來(lái)發(fā)病的群體都是我父母一代,他們連支付100元看病都不愿意。得益于改革開放,70年代生人步入了50歲,這部分支付意愿強(qiáng)的人開始生病了,這是我認(rèn)為生物醫(yī)藥發(fā)展的核心邏輯。

在這個(gè)過(guò)程中,醫(yī)藥行業(yè)會(huì)有銷售額超出10億元的大品種藥物,但是在腫瘤IVD行業(yè),目前沒(méi)有單品種超過(guò)10億元的品類。那么在IVD行業(yè)中我們是否能發(fā)掘超過(guò)10億元市場(chǎng)潛力的“大品種”,這才是未來(lái)市場(chǎng)10倍增長(zhǎng)空間的所在。

這里就不得不提到液體活檢,液體活檢如何幫助到患者呢?

這首先涉及對(duì)腫瘤發(fā)展發(fā)生過(guò)程中基因組學(xué)特征的理解,知己知彼,百戰(zhàn)不殆。而我們?cè)瓉?lái)的組織檢測(cè)其實(shí)皆是單點(diǎn)檢測(cè),其中最大的問(wèn)題就是腫瘤異質(zhì)性。而對(duì)晚期患者的液體活檢是能夠克服腫瘤異質(zhì)性的。

舉個(gè)例子,組織監(jiān)測(cè)和液體活檢的動(dòng)態(tài)檢測(cè)的區(qū)別,就如同單看一張照片和看電影的區(qū)別一樣,電影能夠敘述的內(nèi)容肯定比畫要更加清晰,如果基因檢測(cè)能夠進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),這能幫我們更好、全方位的了解腫瘤,以此去攻克腫瘤。

自2018年到2021年,針對(duì)ctDNA的指南共識(shí)也迎來(lái)了改版。曾經(jīng)所有指南中都說(shuō)ctDNA(血漿)是組織的補(bǔ)充,而今年國(guó)際最大的肺癌協(xié)作組織IASLC首次發(fā)布了一個(gè)共識(shí)(指南)定義了ctDNA(血漿)優(yōu)先的場(chǎng)景。

指南中提到兩類患者應(yīng)用于血漿優(yōu)先的場(chǎng)景,第一類患者是初治患者,可能組織樣本不夠做基因檢測(cè);另外一類經(jīng)治患者,是在其監(jiān)測(cè)靶向治療療效、微小殘留灶和耐藥機(jī)制里面,液體活檢被定為首選方法,也就是說(shuō)在經(jīng)過(guò)治療的患者當(dāng)中,如果接受過(guò)靶向治療或者化療,接下來(lái)所有的治療都是先做血液檢測(cè)再做組織檢測(cè),血液陰性再去做組織檢測(cè),這就把血液的ctDNA檢測(cè)重要程度大大提高了。

剛才的話題集中在早篩環(huán)節(jié),早篩的目的是提高五年生存率,這是一個(gè)二級(jí)預(yù)防措施,使晚期患者因提早發(fā)現(xiàn)而變成早期患者,這能大大提高患者的五年生存率,比如早期患者術(shù)五年生存率是57%,晚期患者則是5%。

但如果在術(shù)后階段,讓部分患者夠通過(guò)MRD的檢測(cè)獲得治愈的機(jī)會(huì),這個(gè)市場(chǎng)需求也不小。早篩和術(shù)后對(duì)患者的意義其實(shí)是并重的。

中國(guó)的早篩市場(chǎng)在60億美金,術(shù)后復(fù)發(fā)市場(chǎng)在38億美金,我認(rèn)為伴隨診斷市場(chǎng)總體在25億美金,其中15億美金是動(dòng)態(tài)檢測(cè)的市場(chǎng)。真正伴隨診斷的市場(chǎng)在30～40億美金左右。

ctDNA檢測(cè)技術(shù)是未來(lái)腫瘤早篩、術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)、晚期患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),從而大大延長(zhǎng)患者生存的底層技術(shù)。就像做手機(jī),手機(jī)做得再好,芯片是底層技術(shù)。

但為什么這樣一個(gè)底層技術(shù)在2018年時(shí)會(huì)遭遇“歧視”呢?

第一個(gè)原因是ctDNA含量很少,平均豐度少于0．19%。其次是在豐度0．1%以下的在測(cè)序過(guò)程中背景噪音大大增加,之前很多技術(shù)都陷入了一個(gè)誤區(qū)——解決噪音,我個(gè)人認(rèn)為有些矯枉過(guò)正。第三個(gè)問(wèn)題是克隆性造血,ctDNA的突變可能不僅僅來(lái)源于腫瘤。

這三大障礙導(dǎo)致了ctDNA檢測(cè)技術(shù)是有一定壁壘和門檻的。

我舉個(gè)例子,我們一直在分析端尋求降噪,單端接頭不夠雙端接頭,去保證PCR擴(kuò)增里面沒(méi)有錯(cuò)誤。但ctDNA從離開人體到上機(jī)測(cè)序會(huì)損耗76%的ctDNA,這個(gè)過(guò)程歷經(jīng)血漿分離、cfDNA的抽提、文庫(kù)構(gòu)建、上機(jī)測(cè)序、數(shù)據(jù)分析,再好的生信分析最多只能挽回其中的20%。尋找ctDNA就像釣魚,在億萬(wàn)條青魚里面去釣一條黑魚出來(lái),光魚鉤、魚餌好有用嗎?我覺得不一定有用,這當(dāng)中的數(shù)據(jù)是這么的復(fù)雜。

這個(gè)過(guò)程中其實(shí)還存在一個(gè)悖論,這“萬(wàn)分之一”的挑選只存在與實(shí)驗(yàn)室當(dāng)中,不存在臨床過(guò)程當(dāng)中。如果在4毫升血漿里面有1萬(wàn)個(gè)拷貝,這個(gè)數(shù)量正好。但實(shí)驗(yàn)是有損耗的,要穩(wěn)定檢測(cè)出這“萬(wàn)分之一”至少需要4毫升血漿的4倍,這樣每個(gè)患者要抽50毫升血。如果能穩(wěn)定讓每一個(gè)患者去抽50毫升血,“萬(wàn)分之一”的尋找才是有意義的,否則所有都沒(méi)有意義。

我認(rèn)為不要去追求技術(shù)上的優(yōu)勢(shì),而是追求一個(gè)臨床指標(biāo)來(lái)幫助我們衡量。ctDNA技術(shù)再好,也要拿到真實(shí)臨床環(huán)境里面跟患者的組織去比一比。2018年之前,全球數(shù)據(jù)中,NGS、DDPCR、SuperARMS三種檢測(cè)方法,所得出的結(jié)論基本上組織和血液的一致率在70%左右。

桐樹基因的ctDNA技術(shù)最區(qū)別于市場(chǎng)的,是從抽提、建庫(kù)、NGS分析到ctDNA標(biāo)準(zhǔn)品全方位去解決ctDNA的問(wèn)題。核心解決了76%的損耗問(wèn)題。

我們用抽提來(lái)舉例,我們對(duì)標(biāo)的是國(guó)際知名的cfDNA抽提試劑盒,我們富集的100到400游離核酸片段比國(guó)際知名試劑盒多了將近20%。光這一步的增長(zhǎng)就比生信分析的10萬(wàn)層測(cè)序、5萬(wàn)層測(cè)序要好,因?yàn)橄喈?dāng)于增加了20%ctDNA進(jìn)去,這之中我們用了專利的抽提技術(shù)。

其實(shí)國(guó)際試抽提試劑盒是有頂層限制的,因?yàn)槲覀內(nèi)�方位解決,桐樹基因的組織和血液的一致率大概能達(dá)到80%,這一數(shù)據(jù)和FoundationOne、Guardant health在招股書里的一致率數(shù)據(jù)是基本相同的。

我個(gè)人覺得如果組織和血液的一致率能夠達(dá)到80%,基本上晚期患者是100%能夠檢出的,因?yàn)榘凑瘴覀兊慕?jīng)驗(yàn)來(lái)說(shuō),同一患者的組織檢測(cè)結(jié)果的一致率也就在85%左右。

另一方面,在應(yīng)用到臨床的時(shí)候一定要有臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。仍然舉例子,曾經(jīng)我們做肺癌治療的時(shí)候,晚期患者的含鉑兩藥化療中位OS是8個(gè)月,安慰劑的中位生成期是6個(gè)月,我們可以看到,只要你有臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證,即便只延長(zhǎng)了兩個(gè)月也能成為標(biāo)準(zhǔn)。

用臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證技術(shù)是非常重要的,而且這個(gè)驗(yàn)證一定要是前瞻性的數(shù)據(jù)。有一個(gè)能夠衡量技術(shù)優(yōu)劣的指標(biāo),是復(fù)發(fā)患者的ctDNA陽(yáng)性率,這標(biāo)志著復(fù)發(fā)的患者你得檢出來(lái),檢出陽(yáng)性可以不復(fù)發(fā),但是復(fù)發(fā)的一定要找到,這是這個(gè)指標(biāo)非常關(guān)鍵的一點(diǎn)。不過(guò)很可惜這個(gè)指標(biāo)還是回顧性指標(biāo),希望后面有更大的前瞻性的臨床研究能夠證實(shí)。

目前而言,驗(yàn)證ctDNA技術(shù)的臨床研究方案只有兩種:

1、先檢測(cè),檢測(cè)后分為陽(yáng)性和陰性,然后用標(biāo)準(zhǔn)治療和intensive治療進(jìn)行對(duì)比,這種方案不僅解決了ctDNA檢測(cè)的問(wèn)題,還解決了用藥的問(wèn)題。

2、只檢測(cè),檢測(cè)了以后陽(yáng)性組intensive治療,沒(méi)有檢測(cè)的拿一組作為對(duì)照組,這個(gè)臨床研究的設(shè)計(jì)主要解決一個(gè)問(wèn)題,只解決檢測(cè)有沒(méi)有用的問(wèn)題。

桐樹基因會(huì)同步啟動(dòng)國(guó)內(nèi)三個(gè)前瞻性的大型臨床研究,明年或者后年我們會(huì)公布初步數(shù)據(jù),是前瞻性頭對(duì)頭的比較,根據(jù)我們檢測(cè)的MRD的結(jié)果來(lái)改變治療的方案。

最后總結(jié)一下,ctDNA液體活檢是基因科技下一個(gè)巨大的潛在市場(chǎng),在此分享破局的兩大觀點(diǎn),第一,要拋棄技術(shù)指標(biāo),用臨床數(shù)據(jù)來(lái)做驗(yàn)證的金標(biāo)準(zhǔn),要以終為始,拿終局和結(jié)果來(lái)判斷;第二,無(wú)論何種技術(shù),都需要用臨床研究數(shù)據(jù)和結(jié)局來(lái)證實(shí)。

桐樹基因的第一步,MSI拿到了證,第二步就是我們要做整個(gè)腫瘤液體活檢基因科技的引領(lǐng)者,謝謝各位。

本文來(lái)源于億歐,原創(chuàng)文章,作者:高雨杉。轉(zhuǎn)載或合作請(qǐng)點(diǎn)擊轉(zhuǎn)載說(shuō)明,違規(guī)轉(zhuǎn)載法律必究。            來(lái)源:          高雨杉