TGF－β在血管生成中的作用

TGF－β已被證實(shí)能刺激血管生成，并作為促血管生成因子發(fā)揮作用。TGF－β誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，VEGF是體外重要的血管生成因子。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、HCC和CRC模型中，使用TGF－β途徑抑制劑的治療降低了微血管密度并抑制了腫瘤血管的形成。而在彌漫型胃癌模型中，TGF－β信號(hào)的破壞似乎通過(guò)增加腫瘤血管生成而加速腫瘤生長(zhǎng)。因此，TGF－β在血管生成中的促進(jìn)作用取決于腫瘤的類型和環(huán)境。
TGF－β在免疫系統(tǒng)中的作用

TGF－β作為一種免疫抑制細(xì)胞因子，通過(guò)不同的機(jī)制對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生廣泛的抑制作用。TGF－β降低Th1、Th2細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的分化和功能，所有這些都提供重要的抗腫瘤反應(yīng)。

TGF－β還通過(guò)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的數(shù)量和功能，增強(qiáng)免疫耐受和腫瘤逃避。此外，TGF－β通過(guò)抑制或刺激細(xì)胞增殖來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的命運(yùn)，從而影響胸腺和外周T細(xì)胞的發(fā)育。

TGF－β的腫瘤靶向治療盡管有許多因素增加了TGF－β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)雜性，但在腫瘤治療中TGF－β信號(hào)靶向藥物顯示出了強(qiáng)大的活性。此外，ICIs的臨床成功加速了人們對(duì)利用TGF－β信號(hào)作為增強(qiáng)抗癌治療方法的興趣。這些特異性或非特異性藥物包括靶向TGF－β受體的小分子、反義寡核苷酸、疫苗、中和抗體以及受體IgG－Fc融合蛋白。

   GalunsertibGalunsertib（LY2157299）是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)也是得到最廣泛研究的小分子阻斷劑，它抑制TGF－βRI激酶，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Galunisertib作為單藥治療或與標(biāo)準(zhǔn)的抗腫瘤治療方案聯(lián)合，具有抗腫瘤活性，其適應(yīng)癥包括HCC、胰腺癌（PAC）和其他腫瘤類型。在一項(xiàng)1／2期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑吉西他濱相比，Galunisertib聯(lián)合吉西他濱治療PAC患者的OS明顯改善。TEW－7197TEW－7197是另一種TGF－βRI激酶抑制劑。在晚期實(shí)體瘤中進(jìn)行了TEW－7197的1期研究（NCT0216016），以研究其安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。其他的TEW7197臨床試驗(yàn)正在各種癌癥中測(cè)試單藥或聯(lián)合其他藥物治療的效果。Belagenpumatucel－LBelagenpumatucel－L（Lucanix）是一種治療性、基因修飾的異基因腫瘤細(xì)胞疫苗，用于NSCLC，抑制TGF－β2 mRNA的產(chǎn)生。雖然針對(duì)NSCLC的3期試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到預(yù)定的臨床終點(diǎn)，但額外的分析表明在患者亞群中取得了令人鼓舞的結(jié)果，在一線化療結(jié)束后12周內(nèi)隨機(jī)使用Lucanix治療的患者中，觀察到OS的顯著增加。TrabedersenTrabedersen（ap12009）是TGF－β2基因mRNA區(qū)域的反義互補(bǔ)物，通過(guò)下調(diào)TGF－β2 mRNA發(fā)揮抑制作用。在一項(xiàng)2期研究中，與標(biāo)準(zhǔn)化療治療相比，使用10 mM trabedersen治療的復(fù)發(fā)／難治性晚期膠質(zhì)瘤患者的2年生存率更高。GC－1008GC－1008（fresolimumab）是一種能中和TGF－β所有亞型的人源單克隆抗體。在惡性黑色素瘤（MM）和腎細(xì)胞癌（RCC）的1期試驗(yàn)中，GC－1008顯示了抗腫瘤活性和可接受的安全性的初步證據(jù)。所有29例患者的中位無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）與接受達(dá)卡巴嗪或其他化療的晚期MM患者的中位PFS相當(dāng)�？赡嫘云つw病是觀察到的主要不良事件，未觀察到劑量限制性毒性。M7824M7824（Bintrafusp－alfa）是一種由抗PD－L1的抗體和TGF－βRII分子的胞外段組成的雙功能分子，可以“捕獲”在TME中的TGF－β。目前，臨床研究正在進(jìn)行中，涉及M7824單藥治療或聯(lián)合其他治療方案治療多種癌癥類型的患者，包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膽管癌和人乳頭瘤病毒相關(guān)癌癥。在1期臨床試驗(yàn)中，接受1200毫克劑量治療的PD－L1陽(yáng)性和PD－L1高表達(dá)的鉑預(yù)處理NSCLC患者的客觀緩解率（ORRs）分別為36．0％（n＝10／27）和85．7％（n＝6／7），療效令人鼓舞并且具有可管理的耐受性。在晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）患者的I期劑量擴(kuò)展隊(duì)列中，PD－L1陽(yáng)性和PD－L1陰性腫瘤患者的疾病控制率分別為24％和33％，18個(gè)月OS率分別為40％和50％。此外，HPV陽(yáng)性腫瘤患者（33％）的ORR數(shù)值高于HPV陰性腫瘤患者（5％）。ABBV－151影響TGF－β主動(dòng)釋放的復(fù)雜過(guò)程是另一種治療干預(yù)手段。抗GARP抗體ABBV－151阻斷其與LAP的結(jié)合顯著減緩乳腺癌細(xì)胞系的肺轉(zhuǎn)移。其作為單一療法或與ABBV－181（抗PD1單克隆抗體）聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1期臨床（NCT03821935）正在進(jìn)行中。小結(jié)

毫無(wú)疑問(wèn)，TGF－β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及腫瘤的多個(gè)過(guò)程。TGF－β形成有利于腫瘤進(jìn)展的免疫抑制性TME，阻斷TGF－β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以抑制EMT，增強(qiáng)腫瘤的免疫應(yīng)答，減少腫瘤的侵襲和遷移，具有良好的臨床應(yīng)用前景。此外，抑制TGF－β信號(hào)可增強(qiáng)對(duì)ICI的反應(yīng)性，為腫瘤治療提供了更多的免疫治療途徑。

參考文獻(xiàn)：

1． Roles of TGF－β signaling pathway in tumor microenvirionment and cancer therapy． Int Immunopharmacol． 2020 Oct 21；89（Pt B）：107101．

2．Transforming Growth Factor－β： A Multifunctional Regulator of Cancer Immunity． Cancers （Basel）． 2020 Oct 23；12（11）：E3099．