前言

有越來越多的證據(jù)表明，與女性相比，一些癌癥類型在男性的總發(fā)病率和死亡率較高。非生殖組織的癌癥發(fā)生在男性中的頻率更高，死亡率幾乎是女性的兩倍。

正常的男性和女性發(fā)育在性染色體和非性染色體的影響下，在性類固醇激素的作用下發(fā)生分化，而性激素也影響非生殖性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展的有多種因素，首先，吸煙占2014年美國癌癥死亡人數(shù)的30％，其中男性占62％，女性占38％。第二，肥胖導致了5．5－20％的癌癥，而男性患癌癥的風險更大。以體重指數(shù)≥30 kg／m2的標準衡量，男性和女性患所有癌癥的風險分別高出33％和22％。第三個因素是炎癥，與肥胖密切相關，在男性中比女性更常見。

了解男性和女性在癌癥發(fā)生發(fā)展中的差異是合理管理和治療病人的核心。從而能夠根據(jù)性別將患者納入治療設計并定制最優(yōu)的癌癥治療方案。

性染色體與疾病

性別差異的中心是性染色體，X和Y，它們編碼女性和男性之間的核心遺傳差異。

典型XY男性和XX女性在基因表達上有著根本的差異。男性從母親那里繼承X染色體，從父親那里繼承Y染色體。女性從每個父母那里各繼承一條X染色體，但只完全表達一條染色體，稱為活躍X染色體（Xa）。

由于女性的X染色體失活（XCI）過程通常是隨機的，因此女性體內(nèi)的細胞是具有母系或父系X染色體的嵌合體。所以，女性的細胞可能表達不同的X基因庫，這與男性X基因表達的唯一母體來源形成對比。例如，具有有害的隱性X連鎖基因突變的女性，由于嵌合體而不是在所有細胞中表達，相比男性的強制性表達更有利。

此外，與男性相比，XCI導致女性X染色體甲基化水平過高。XI的啟動子甲基化以維持XI特異性轉錄（XIST）的沉默，這種甲基化可能發(fā)生在沉默基因的啟動子上，也可能發(fā)生在染色體基因的其它位置從而促進轉錄。因此，在女性Xa基因啟動子甲基化處于較高的風險。

性別與腫瘤免疫

先天性和適應性免疫系統(tǒng)與癌癥如何在性別和年齡的影響下相互作用是一個新興的研究領域。免疫介導的識別、消除癌細胞的關鍵因素在性別之間存在差異，這可能會影響疾病的結局。成年女性的免疫反應通常比男性更為強烈，總的來說，女性比男性更善于增加有益的急性炎癥免疫反應。

在某種程度上，這是由于低生理水平的雌激素刺激急性炎癥細胞因子IL－6和TNF產(chǎn)生的結果，它們在感染控制中起著積極的作用。相反，高水平的雌激素會抑制這些細胞因子的表達，睪酮也能降低TNF的水平。總的來說，女性比男性更能有效地解決感染，這與持續(xù)暴露于慢性感染相關炎癥而產(chǎn)生的癌癥風險相對應。

值得注意的是，對癌癥的免疫防御能力隨著年齡的增長而下降，這在性別上是不同的。隨著年齡的增長，男性和女性的T細胞數(shù)量都會減少，但老年男性的T細胞和B細胞數(shù)量減少更明顯。

性染色體影響癌癥免疫防御

性染色體影響先天性和適應性免疫反應，與癌癥的發(fā)生密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，Y染色體富含免疫抑制的修復基因，與抗炎的M2型腫瘤相關巨噬細胞特征相符。M2型腫瘤相關巨噬細胞與腫瘤血管化增強、腫瘤免疫抑制和化療反應預后差相關。因此，在男性中靶向M2型腫瘤相關巨噬細胞可能是加強癌癥治療的有效方法。

在參與先天免疫和適應性免疫的約50個X連鎖基因中，F(xiàn)OXP3是免疫抑制性的Treg的特征性標志。FOXP3是一種轉錄調(diào)節(jié)因子，對Treg細胞的發(fā)育和功能至關重要。

X－連鎖Toll樣受體8（TLR8）在Treg細胞生物學中也起著核心作用，Treg細胞中TLR8的激活損害免疫抑制。在機制上，TLR8信號選擇性地抑制Treg細胞的葡萄糖攝取，觸發(fā)其衰老。靶向Treg細胞降低了對效應T細胞的抑制，TLR8激動劑作為新的癌癥免疫療法有望成為男性的有效抗癌藥物。

X連鎖免疫基因也決定了性別差異對感染和慢性炎癥的抵抗力。在2018年新增的1810萬非生殖性癌癥病例中，男性的發(fā)病率是女性的兩倍。澳大利亞的一項研究表明，男性對因感染導致死亡的風險也比女性高，具體來說，在癌癥診斷的第一年內(nèi)，膿毒癥的發(fā)病率較高，并且與男性患者的死亡率顯著增高相關。這可能也是肺癌和黑色素瘤手術后女性生存率高于男性的一個原因。女性對膿毒癥的保護與女性X基因庫的優(yōu)勢有關。進一步研究不同性別感染和敗血癥的易感性，有望為合理的治療干預提供機會。

免疫調(diào)節(jié)的性別差異

X－連鎖基因TLR7在B細胞和髓系細胞中的表達，TLR7在雄性小鼠細胞中的表達高于雌性小鼠，這歸因于母本X染色體的甲基化水平較低。而相比之下，女性要么表達其母親的低甲基化拷貝，要么表達其父親的高甲基化X染色體基因，整體表現(xiàn)出比男性更低的基因表達水平。值得注意的是，在人類中，女性體內(nèi)循環(huán)的CD4＋T細胞數(shù)量高于同等年齡的男性，盡管CD4＋T細胞水平隨著年齡的增長而下降。

TLR8基因的表達也存在明顯的性別差異，TLR8在人類免疫細胞中受p53的轉錄調(diào)控。這種轉錄調(diào)節(jié)水平由人類TLR8啟動子的單核苷酸多態(tài)性控制，而女性X染色體嵌合狀態(tài)似乎會影響這種單核苷酸多態(tài)性，從而乎影響TLR8的表達。

腫瘤免疫治療的性別差異

免疫檢查點抑制劑

增強對腫瘤的免疫力是新一輪免疫療法的核心，免疫檢查點抑制劑（ICIs）被設計用于對在逃避免疫監(jiān)視的腫瘤重新激發(fā)免疫反應。對ICIs（如PD－1、PDL－1和CTLA－4的抑制劑）反應顯著的性別差異在個別癌癥類型的分析中非常明顯。