前言

腸促胰島素軸起源于腸道內(nèi)分泌細(xì)胞對(duì)食物攝入的反應(yīng)，腸促胰島素主要包含葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）和胰高血糖素樣肽1（GLP－1），分別由近端腸道的K細(xì)胞和遠(yuǎn)端腸道的L細(xì)胞產(chǎn)生。

腸促胰島素的主要作用是通過(guò)激活GIP受體（GIPR）和GLP－1受體（GLP－1R）刺激β細(xì)胞的胰島素分泌，但腸促胰島素也調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)吸收、血流和食物攝入。對(duì)腸促胰島素生理學(xué)的研究產(chǎn)生了兩類抗糖尿病藥物：GLP－1R激動(dòng)劑和DPP－4抑制劑。GLP－1R激動(dòng)劑在治療2型糖尿病（T2D）方面在過(guò)去20年中取得了巨大的成功，而人們對(duì)GIP卻興趣寥寥。事實(shí)上，人們研究發(fā)現(xiàn)GIPR激動(dòng)劑不能刺激T2D患者的胰島素分泌；其次，GIP會(huì)刺激胰高血糖素分泌，加重T2D高血糖；另外，GIP通過(guò)直接作用于脂肪組織而發(fā)胖。人類全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）證實(shí)了GIP對(duì)肥胖的潛在作用，該研究已將GIPR確定為一個(gè)影響體重指數(shù)（BMI）的基因。

然而最近tirzepatide的優(yōu)異表現(xiàn)，使GIP重新煥發(fā)光芒，許多以前持有的觀點(diǎn)受到了挑戰(zhàn)。胰高血糖素不再被視為單一的升血糖劑，因?yàn)橐雀哐�糖素�?duì)β細(xì)胞的促胰島素作用可以降低血糖。有鑒于此，α細(xì)胞中的GIPR通過(guò)胰高血糖素分泌促進(jìn)的α－β細(xì)胞通訊誘導(dǎo)更大的胰島素分泌，而不僅僅只是通過(guò)β細(xì)胞中的GIPR。雖然GIP生物學(xué)的一些早期理論正在被顛覆，但GIP的活性對(duì)體重的貢獻(xiàn)仍然存在爭(zhēng)議。事實(shí)上，這場(chǎng)辯論的雙方都有越來(lái)越多的證據(jù)表明，GIPR的激活或者抑制都可以減少肥胖和體重。

GIPR的表達(dá)

GIPR在全身特定的細(xì)胞類型中表達(dá)，其中許多細(xì)胞直接或間接控制體重。

胰島高表達(dá)GIPR，這種組織通常被用作表達(dá)水平的陽(yáng)性對(duì)照。小鼠胰島的RNA分析顯示α、β和δ細(xì)胞的表達(dá)水平相似，人類胰島的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNAseq）也支持GIPR在α、β和δ細(xì)胞中的表達(dá)以及在γ細(xì)胞中的類似表達(dá)水平。

在嚙齒動(dòng)物和人類的白色脂肪組織（WAT）樣本中可檢測(cè)到Gipr／GIPR水平，但該組織內(nèi)的細(xì)胞來(lái)源尚不清楚。此外，GIPR在內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪組織巨噬細(xì)胞中表達(dá)，盡管相對(duì)水平和這些細(xì)胞來(lái)源的組織特異性尚不清楚。在小鼠棕色脂肪組織（BAT）中也可檢測(cè)到RNA水平的GIPR，GIPR在人類棕色脂肪組織中的表達(dá)還沒(méi)有被專門(mén)研究。

GIPR在嚙齒動(dòng)物腦內(nèi)廣泛表達(dá)。據(jù)報(bào)道，GIPR在大鼠大腦皮層、海馬、嗅球、腦干和小腦中表達(dá)，這與放射性標(biāo)記的GIP結(jié)合分析、原位雜交和qPCR分析確定的區(qū)域一致。

GIPR抑制作用

在GIPR?／?小鼠上觀察到的對(duì)飲食引起肥胖的保護(hù)作用使人們嘗試開(kāi)發(fā)GIPR的拮抗劑。早期的研究將修飾后的GIP用作競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，其中（Pro3）GIP是最常用的試劑。GIP的3位脯氨酸替代谷氨酸殘基增加了其抗DPP4裂解和拮抗的性能。嚙齒動(dòng)物研究表明（Pro3）GIP可降低高脂喂養(yǎng)WT肥胖小鼠的體重，但在ob／ob小鼠上未觀察到。目前還不清楚（Pro3）GIP調(diào)節(jié)體重的機(jī)制，但似乎不是通過(guò)減少食物攝入來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

此外，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這種GIP序列的替代在hGIPR中是一個(gè)完全的激動(dòng)劑，而在嚙齒動(dòng)物中是部分激動(dòng)劑。因此，看來(lái)（Pro3）GIP最初被錯(cuò)誤的當(dāng)成了GIPR拮抗劑，更準(zhǔn)確地說(shuō)是一種弱的部分激動(dòng)劑。

Gipg013是第一個(gè)被鑒定出的針對(duì)人GIPR的抑制性抗體，它也是mGIPR的完全拮抗劑。在肥胖的WT小鼠中，每隔一天側(cè)腦室（icv）注射Gipg013導(dǎo)致體重在兩周內(nèi)急劇下降，這是由食物攝入減少引起的。當(dāng)給肥胖的ob／ob小鼠注射Gipg013時(shí)，沒(méi)有觀察到體重減輕。在這些研究中，外周注射15 mg／kg的Gipg013對(duì)體重沒(méi)有影響。而當(dāng)小鼠開(kāi)始高脂喂養(yǎng)時(shí)，以更高劑量（30 mg／kg）外周給藥Gipg013可阻止體重增加，并且對(duì)已經(jīng)肥胖的小鼠具有適度的減肥作用。體重的變化歸因于脂肪量的減少，而不是瘦肉量的減少，是由于食物攝入的減少，而不是能量消耗�？偟膩�(lái)說(shuō)，GIPR抗體的拮抗作用可導(dǎo)致體重適度下降。

GIPR激活作用

多項(xiàng)研究已經(jīng)調(diào)查了慢性GIPR激活在臨床前模型中對(duì)體重和糖耐量的作用。（D－Ala2）GIP是一種長(zhǎng)效DPP4抗性GIP類似物，以24nmol／kg每天兩次給藥，持續(xù)8周，由此產(chǎn)生的慢性激活不會(huì)改變高脂喂養(yǎng)小鼠的體重、食物攝入量、身體成分或能量消耗。當(dāng)給肥胖小鼠每日劑量為10 nmol／kg的�；疓IP類似物時(shí)，體重和食物攝入量適度下降，表明通過(guò)更高劑量或更大的暴露量，對(duì)新陳代謝產(chǎn)生更大的影響。此外，一種不同的�；疓IP類似物（ZP4165，10–50nmol／kg）在肥胖db／db小鼠中治療4周后是體重中性的。因此，GIPR在小鼠中的慢性激活是體重中性或下降，取決于達(dá)到的激活水平。在臨床前模型中，并沒(méi)有證據(jù)支持GIPR的慢性激活會(huì)導(dǎo)致體重增加或肥胖。

此外，當(dāng)GIPR激動(dòng)劑與GLP－1R激動(dòng)劑合用時(shí)，可在減輕小鼠體重方面產(chǎn)生相加或協(xié)同作用，盡管這種作用的機(jī)制仍不清楚。這類分子中最領(lǐng)先的是tirzepatide，這是一種GIPR／GLP－1R雙激動(dòng)劑，在臨床前研究和臨床研究中都已證明能顯著減輕體重。有趣的是，對(duì)tirzepatide藥理學(xué)的研究揭示了腸促胰島素受體之間的不平衡結(jié)合，與GLP－1R相比，GIPR的結(jié)合程度更大�？傊�，來(lái)自GIPR單獨(dú)激活的數(shù)據(jù)以及包含GIPR活性的多受體激動(dòng)劑的證據(jù)表明， GIP慢性激活不會(huì)促進(jìn)體重增加或肥胖，而是有可能降低體重。

調(diào)和激活與抑制的假說(shuō)

目前關(guān)于GIP在調(diào)節(jié)體重中的生物學(xué)作用并不清楚，而這方面的實(shí)驗(yàn)證據(jù)也不一致，結(jié)論往往取決于研究設(shè)計(jì)或藥物。這就留下了如何將GIPR信號(hào)應(yīng)用于藥理學(xué)的問(wèn)題，到底應(yīng)該追求GIPR的激活還是抑制？有證據(jù)支持這兩種方法都對(duì)體重和代謝具有潛在的有意義的影響。但是，同一個(gè)系統(tǒng)的激活和抑制如何產(chǎn)生相似的結(jié)果呢？這是一個(gè)科學(xué)上很有趣的問(wèn)題，但顯而易見(jiàn)的悖論已經(jīng)成為一個(gè)令人沮喪的“死胡同”，限制了這一領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展。

經(jīng)常被忽視的是，類似的悖論存在于以GLP－1R為靶點(diǎn)的研究中。GLP－1R激動(dòng)劑的臨床成功支持增強(qiáng)GLP－1R信號(hào)以治療肥胖癥。然而，無(wú)論Glp1r－／－小鼠還是GLP－1R的慢性抑制都對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖具有保護(hù)作用。因此，激活－抑制悖論實(shí)際上適用于這兩種內(nèi)分泌激素。

腸促胰島素補(bǔ)償效應(yīng)

腸促胰島素受體敲除模型的發(fā)展表明了這兩個(gè)信號(hào)軸上似乎存在重疊的現(xiàn)象，這一點(diǎn)突出表現(xiàn)為一種腸促胰島素受體敲除后，另一種腸促胰島素的作用增加。這在一項(xiàng)研究中首次發(fā)現(xiàn)，在給予Gipr－／－小鼠GLP－1時(shí)，胰島素分泌明顯增強(qiáng)。進(jìn)一步研究表明，這種關(guān)系是雙向的，在Glp1r－／－小鼠中給予GIP刺激會(huì)促進(jìn)血糖下降和胰島素分泌增強(qiáng)。目前，有很強(qiáng)的證據(jù)表明，腸促胰島素之間存在相互補(bǔ)償現(xiàn)象，但機(jī)制尚不明確。

這種腸促胰島素受體之間的關(guān)系也擴(kuò)展到減肥。研究顯示，GLP－1R激動(dòng)劑在Gipr－／－小鼠比野生型老鼠給藥時(shí)可產(chǎn)生更大的減肥效果。然而，在Glp1r－／－小鼠中給予GIP未發(fā)現(xiàn)類似的體重降低。這種結(jié)果可能是影響到了神經(jīng)系統(tǒng)，清除腦中的GIPR可以增強(qiáng)GLP－1R的活性，從而改變體重。在沒(méi)有GLP－1R激動(dòng)劑的情況下， Gipr－／－小鼠的食物攝入正常，表明內(nèi)源性GLP－1R信號(hào)不足以改變能量平衡，或由其他機(jī)制補(bǔ)償。不管怎樣，臨床前的研究為腸促胰島素受體信號(hào)的相互作用提供了支持。

雖然腸促胰島素受體的功能缺失研究提供了代謝可塑性和代償性的證據(jù)，但還需要更多的研究來(lái)闡明這一領(lǐng)域。此外，由于能量平衡是一個(gè)受到嚴(yán)格調(diào)控的參數(shù)，這種反應(yīng)似乎是一種維持體內(nèi)平衡的嘗試。數(shù)十年的研究也表明，腸促胰島素系統(tǒng)是控制餐后內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的主要因素。去除腸促胰島素信號(hào)可能會(huì)對(duì)這些互補(bǔ)系統(tǒng)產(chǎn)生額外的壓力，造成了一定程度的代謝效率低下。

然而，如果不闡明這些潛在的代償途徑，就很難預(yù)測(cè)這種代謝效率低下是如何表現(xiàn)出來(lái)的。這種低效率可以解釋由于腸促胰島素受體信號(hào)的丟失而導(dǎo)致的能量消耗增加以及由此產(chǎn)生的對(duì)飲食誘導(dǎo)肥胖的保護(hù)作用。解釋能量消耗增加的一些潛在候選機(jī)制可能包括改變底物利用率、改變體溫或無(wú)效循環(huán)。雖然目前這仍然是一個(gè)未經(jīng)驗(yàn)證的假說(shuō)，但其解釋體重調(diào)節(jié)因素的潛力為研究促進(jìn)腸促胰島素系統(tǒng)可塑性的機(jī)制提供了動(dòng)力。

長(zhǎng)期的激活可能等于抑制

為解釋GIPR信號(hào)在減重上的作用而提出的第二個(gè)假說(shuō)是，GIPR的慢性激活會(huì)導(dǎo)致GIP系統(tǒng)脫敏，并最終產(chǎn)生與GIPR拮抗劑相同的結(jié)果。

已證明3T3－L1脂肪細(xì)胞中的GIPR發(fā)生了脫敏，配體的初始刺激降低了對(duì)隨后刺激的反應(yīng)。這項(xiàng)研究表明，最初的GIP刺激導(dǎo)致了GIPR的內(nèi)化，緩慢的再循環(huán)率最終減少了GIPR在隨后的配體相互作用中的數(shù)量。

最近有報(bào)道稱，小鼠脂肪組織對(duì)長(zhǎng)效GIPR激動(dòng)劑也有類似的脫敏作用。分化的小鼠或人前脂肪細(xì)胞在培養(yǎng)中暴露于1μM（D－Ala2）GIP 24小時(shí)后，對(duì)隨后的GIPR激活的cAMP反應(yīng)降低，表明GIPR脫敏。

總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)的解釋受到一些限制。首先，使用極高的肽濃度（10–1000 nM）使GIP的適用性受到質(zhì)疑。事實(shí)上，最近有人估計(jì)，目前的tirzepatide在臨床最高劑量（15毫克）產(chǎn)生的游離肽濃度為?0．7 nM，比用于證明受體脫敏的數(shù)值低幾個(gè)數(shù)量級(jí)。在慢性激活后直接測(cè)量原代細(xì)胞中GIPR的數(shù)量還沒(méi)有進(jìn)行，部分原因是缺乏所需的高質(zhì)量試劑。

此外，最近的證據(jù)顯示持續(xù)暴露于高濃度的GIP不會(huì)在健康受試者或T2D患者中產(chǎn)生快速脫敏反應(yīng)。但這個(gè)結(jié)果GIP濃度沒(méi)有臨床前研究中的劑量高，而且測(cè)量的是胰島素分泌，而不是測(cè)量脂肪組織中GIPR的活性或能量平衡的結(jié)果，因此很明顯還有很多工作要做。

盡管有不少質(zhì)疑，但如果激動(dòng)劑誘導(dǎo)的脫敏最終產(chǎn)生一種類似于GIPR敲除或GIPR拮抗劑狀態(tài)，這將解釋慢性激活和受體抑制如何產(chǎn)生減重效應(yīng)。

小結(jié)

GIP對(duì)代謝穩(wěn)態(tài)的貢獻(xiàn)最早由JohnBrown等人在20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)，然而近50年后，GIP究竟如何控制代謝似乎更為混亂而不是清晰。GIPR信號(hào)對(duì)能量平衡和體重的影響是GIP在生理學(xué)和藥理學(xué)中作用的幾個(gè)基本爭(zhēng)論的例證。與大多數(shù)科學(xué)辯論類似，GIPR和體重問(wèn)題的雙方都有大量且有說(shuō)服力的論據(jù)表明GIP功能的增加和減少都可以在體重和血糖控制方面提供積極的結(jié)果。

因此，目前該領(lǐng)域仍停留在現(xiàn)象學(xué)階段，即在任何一個(gè)方向上調(diào)節(jié)GIPR活性實(shí)際上都可以影響體重。如果對(duì)GIP的生物學(xué)沒(méi)有更深入的了解，關(guān)于激活和抑制的爭(zhēng)論就無(wú)法真正解決，也無(wú)法預(yù)測(cè)這兩種干預(yù)的潛在后果。希望不需要再花50年的時(shí)間，就可以對(duì)GIP的代謝作用有必要的了解，從而指導(dǎo)其正確治療代謝性疾病。

參考文獻(xiàn)：

1． Targeting the GIPR for obesity： To agonize orantagonize？ Potential mechanisms． Mol Metab． 2021 Apr； 46： 101139．