今年3月，F(xiàn)DA授予了治療法布雷病的“孤兒藥”稱號(hào)給Sigilon Therapeutic（以下簡(jiǎn)稱Sigilon）旗下的在研藥物——SIG－007。

法布雷�。‵abry disease）是一種罕見(jiàn)的X連鎖遺傳性疾病，由于X染色體長(zhǎng)臂中段編碼α－半乳糖苷酶A（α－Gal A）的基因突變，導(dǎo)致α－Gal A結(jié)構(gòu)和功能異常，使其代謝底物三己糖神經(jīng)酰胺和相關(guān)鞘糖脂在全身多個(gè)器官內(nèi)大量堆積所導(dǎo)致的臨床綜合征。該病癥狀常表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累。

關(guān)于該病的治療，主要是酶替代治療，即利用基因重組技術(shù)體外合成α－Gal A替代體內(nèi)缺陷的酶。根據(jù)SIG－007的臨床前研究結(jié)果顯示，它可以保持長(zhǎng)時(shí)間的功能酶釋放以至產(chǎn)生臨床效益，減輕患者的治療負(fù)擔(dān)。

這已經(jīng)不是Sigilon旗下產(chǎn)品第一次獲得“孤兒藥”稱號(hào)了。在SIG－007之前，Sigilon公司的在研藥物SIG－001和SIG－005分別獲得過(guò)治療A型血友�。℉A）和I型粘多糖病（MPS－1）的“孤兒藥”稱號(hào)。

接下來(lái)，本文將詳細(xì)介紹這家生物技術(shù)公司，探究其藥物研發(fā)的獨(dú)特之處。

地處世界級(jí)生物制藥中心，成立5年即上市

Sigilon是一家成立于2015年的生物技術(shù)公司，位于美國(guó)馬賽諸塞州劍橋市。劍橋市處于波士頓大都市區(qū)，這里是世界聞名的生物制藥中心之一。

據(jù)MassBio數(shù)據(jù)顯示，2020年有58億美元的風(fēng)險(xiǎn)投資注入馬賽諸塞州的生物制藥公司，另有21家總部設(shè)在該州的生物制藥公司進(jìn)行了IPO，Sigilon在其列。

從Sigilon的融資情況來(lái)看，在成立短短5年之內(nèi)，Sigilon便在納斯達(dá)克敲響了上市鐘（股票代碼：SGTX）。

來(lái)源：動(dòng)脈橙、Crunchbase

Sigilon上市速度如此之快，一方面，得益于公司自身以及所處賽道的價(jià)值，另一方面，少不了Flagship Pioneering（以下簡(jiǎn)稱Flagship）的助攻。

Flagship專注于生命科學(xué)投資的管理合伙人Douglas Cole，從2015年起便一直擔(dān)任Sigilon公司的董事會(huì)成員。等到Sigilon在Flagship的 Venture labs中形成自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)基礎(chǔ)后，2017年6月，F(xiàn)lagship又向Sigilon注資2350萬(wàn)美元，為其團(tuán)隊(duì)組建、業(yè)務(wù)擴(kuò)展提供支持。

可以說(shuō)是Flagship和麻省理工學(xué)院的Daniel G． Anderson和Robert Langer教授共同創(chuàng)建了Sigilon。Flagship孵化了Sigilon公司，兩位教授作為聯(lián)合創(chuàng)始人則奠定了公司的立身之本。因?yàn)镾igilon的平臺(tái)技術(shù)是基于其聯(lián)合創(chuàng)始人麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所、化學(xué)工程系和科赫研究所的Daniel G． Anderson和Robert Langer教授在實(shí)驗(yàn)室里十多年來(lái)的研究工作的啟發(fā)。

除此之外，Sigilon還擁有3位科學(xué)創(chuàng)始人，分別是José Oberholzer、Arturo Vegas、Omid Veiseh博士，他們?cè)诩?xì)胞治療、用于細(xì)胞封裝的新材料等方面有著突出的建樹(shù)。

Shielded Living Therapeutics?，一個(gè)模塊化的療法平臺(tái)

糖尿病患者通過(guò)注射胰島素對(duì)病情進(jìn)行控制的方式，其實(shí)是通過(guò)移植制造胰島素的胰臟細(xì)胞使病情得到改善。像這樣的細(xì)胞移植還可以用于許多疾病治療上，如癌癥、血友病、青光眼等。

但細(xì)胞植入有一個(gè)主要缺點(diǎn)，那就是會(huì)引起免疫反應(yīng)。人體的免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)異己成分或變異的自體成分做出防御反應(yīng)，對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行攻擊。

雖然科學(xué)家們發(fā)明了一種用半透性的保護(hù)膜包裹細(xì)胞來(lái)避免受到免疫系統(tǒng)的攻擊，但如果免疫系統(tǒng)識(shí)別出該保護(hù)性物質(zhì)是外來(lái)者，就會(huì)導(dǎo)致疤痕組織的生長(zhǎng)，即通過(guò)纖維化的方式來(lái)阻止?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

而Sigilon建立在其模塊化的Shielded Living Therapeutics?（SLTx）平臺(tái)上的封裝細(xì)胞療法，可以克服上述免疫反應(yīng)和纖維化的局限。該平臺(tái)主要包括以下三個(gè)主要部分。

Shielded Living Therapeutics?平臺(tái) 來(lái)源：Sigilon官網(wǎng)

首先，是特定的工程細(xì)胞開(kāi)發(fā)。這些細(xì)胞可以以恒定的速度釋放和傳遞人體所需的物質(zhì)，并能感知和響應(yīng)變化的環(huán)境。它們不僅可以進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)，還能夠在封裝的環(huán)境中生存良好。

其次，是保護(hù)工程細(xì)胞的球體制造。這種球體是建立在麻省理工學(xué)院的基礎(chǔ)性發(fā)現(xiàn)上，是一種可容納數(shù)千個(gè)治療細(xì)胞的雙層球體。

其一，它的外層是通過(guò)Afibromer?封裝平臺(tái)開(kāi)發(fā)出的生物相容性材料，可以防止免疫反應(yīng)和降低纖維化程度，并且滿足營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的流入和蛋白質(zhì)的流出。其二，它的內(nèi)部隔層可以優(yōu)化細(xì)胞的生存能力和生產(chǎn)力。

最后，產(chǎn)品制造。SLTx平臺(tái)是一個(gè)模塊化的平臺(tái)，這些模塊在所有的藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中都是共享的，這使Sigilon開(kāi)發(fā)效率和成本效益得到了提升。

在此平臺(tái)上開(kāi)發(fā)的細(xì)胞療法無(wú)需修改患者的基因或進(jìn)行免疫抑制，產(chǎn)生作用會(huì)經(jīng)過(guò)Engineer、Shield、Prepare、Place和Produce共5個(gè)環(huán)節(jié)。前三個(gè)環(huán)節(jié)是通過(guò)SLTx平臺(tái)將藥物生產(chǎn)出來(lái)。第四個(gè)環(huán)節(jié)是臨床中醫(yī)生將通過(guò)一個(gè)微創(chuàng)手術(shù)將球體放入患者的體內(nèi)。最后，球體內(nèi)的細(xì)胞將產(chǎn)生患者所需的特定物質(zhì)。

來(lái)源：Sigilon Therapeutic官網(wǎng)

被植入的球體和其中的細(xì)胞，像一個(gè)活體藥物工廠，可以持續(xù)發(fā)揮效用。并且這是一種不需要根據(jù)病人的情況進(jìn)行逐個(gè)設(shè)計(jì)和定制，可以用于不同病人的方法。這樣的方法大大降低了藥物制造的成本，也改善了病人接受治療的速度和便利性。

三大治療領(lǐng)域，9個(gè)在研藥物

SLTx平臺(tái)將細(xì)胞工程與創(chuàng)新的生物相容性材料相結(jié)合，從而使自己的產(chǎn)品能夠在人體內(nèi)持續(xù)停留并生產(chǎn)患者體內(nèi)所缺失或缺乏的各種治療分子。Sigilon相信該平臺(tái)將為各種慢性病的患者帶來(lái)功能性治療，目前其專注于三個(gè)治療領(lǐng)域：罕見(jiàn)的血液疾病、溶酶體疾病和內(nèi)分泌疾病，有9個(gè)藥物項(xiàng)目，如圖。

來(lái)源：Sigilon Therapeutic官網(wǎng)

其中，SIG－001是一款治療HA的“孤兒藥”。血友病是一種罕見(jiàn)的血液疾病，是由于凝血因子Ⅷ（F Ⅷ）基因突變而引起，其臨床表現(xiàn)主要是關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織出血，也可以表現(xiàn)為為胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等內(nèi)部臟器出血等。若得不到及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形或假腫瘤形成，嚴(yán)重者危及生命。

目前該病主要以替代治療為主，此病患者大多數(shù)都需要接受F Ⅷ制劑靜脈輸液治療，每周數(shù)次，在出血發(fā)作時(shí)還需額外輸液。據(jù)估計(jì)，美國(guó)的重度或中度血友病A患者人數(shù)約為10，000人，全世界約為95，000人。我國(guó)也將此病納入了國(guó)家第一批罕見(jiàn)病目錄。

SIG－001已經(jīng)獲得了IND和CTA的許可。據(jù)Sigilon在2021年第一季度披露的消息顯示，SIG－001在中度至重度HA患者中進(jìn)行的1／2期安全性和計(jì)量范圍研究仍在繼續(xù)，用以評(píng)估其的安全性、耐受性和初步療效。這項(xiàng)研究正在美國(guó)、英國(guó)和歐盟臨床中心中進(jìn)行，預(yù)計(jì)今年第三季度公布將該項(xiàng)研究的初步數(shù)據(jù)。

此外，Sigilon還有分別針對(duì)Ⅰ型糖尿病、Ⅰ型粘多糖病（MPS－1）和法布雷病的SIG－002、SIG－005、SIG－007藥物，正在IND申請(qǐng)中，即將進(jìn)入初期臨床試驗(yàn)階段。

其中，2018年Sigilon與禮來(lái)公司達(dá)成4．73億美元的戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，二者共同開(kāi)發(fā)封裝細(xì)胞療法產(chǎn)品SIG－002。該藥物通過(guò)將感知血糖水平和長(zhǎng)期釋放胰島素來(lái)恢復(fù)原本缺失的胰島素的分泌。

Sigilon希望通過(guò)自己的療法平臺(tái)和產(chǎn)品，提供一種可以持續(xù)發(fā)揮效用的藥物，使患者擺脫持續(xù)的疾病管理。從其管線來(lái)看，它正在一步一步走向自己的愿望。

今年4月，Sigilon在美國(guó)基因和細(xì)胞治療協(xié)會(huì)第24屆年會(huì)上，介紹了SLTx平臺(tái)技術(shù)在免疫介導(dǎo)的肝炎和甲狀旁腺功能減退癥動(dòng)物模型中的初步研究結(jié)果。6月中旬，Sigilon又任命Philip Ashton－Rickardt， Ph．D．為首席科學(xué)官。

Ashton－Rickardt是倫敦帝國(guó)學(xué)院的免疫學(xué)主席、芝加哥大學(xué)病理學(xué)系的副教授。他在30多個(gè)學(xué)術(shù)期刊（包括《Cell》、《Science》和《Nature Immunology》等）上發(fā)表了超過(guò)65篇同行評(píng)議的論文。他的加入將推進(jìn)Sigilon產(chǎn)品管線的拓展，Ashton－Rickardt也表示：希望能進(jìn)一步擴(kuò)大Sigilon的強(qiáng)大產(chǎn)品管線，并實(shí)現(xiàn)其改善慢性病患者生活的承諾。

除了人才布局，研發(fā)當(dāng)然也少不了資金支持。根據(jù)Sigilon的財(cái)報(bào)顯示，2020年全年研發(fā)費(fèi)用為5350萬(wàn)美元，相較于2019年增長(zhǎng)了約11．23％；2021年第一季度投入的研發(fā)費(fèi)用為1600萬(wàn)美元，相較于2020年第一季度增長(zhǎng)了約20．3％。研發(fā)費(fèi)用的增加主要與SIG－005和SIG－007的進(jìn)展和管線開(kāi)發(fā)相關(guān)，直接反映了Sigilon管線項(xiàng)目的擴(kuò)展。

封裝細(xì)胞療法是生物醫(yī)藥研究的一個(gè)新興領(lǐng)域，除了Sigilon，還有致力于眼科疾病治療的Neurotech Pharmaceuticals，目前其藥物項(xiàng)目NT－501正處于臨床試驗(yàn)階段；以及正在進(jìn)行帕金森綜合征移植物的臨床試驗(yàn)的Living Cell Technologies等公司。

作為封裝細(xì)胞療法領(lǐng)域的新銳，Sigilon之所以成立5年就上市，一方面得益于細(xì)胞療法賽道的巨大潛力。但更重要的是其團(tuán)隊(duì)對(duì)細(xì)胞療法的追求。Sigilon在繼續(xù)攻占高地的同時(shí)，還不斷地拓展管線以分散風(fēng)險(xiǎn)，構(gòu)筑和加固在細(xì)胞封裝技術(shù)上的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

作者：陸雨秋