2021年6月18日，科濟(jì)藥業(yè)在港交所掛牌上市，成為二級(jí)市場(chǎng)中的又一家中國(guó)細(xì)胞治療企業(yè)。

科濟(jì)藥業(yè)此次發(fā)行價(jià)格達(dá)到32．8港元，共發(fā)行9474．7萬(wàn)股。今日科濟(jì)藥業(yè)開盤價(jià)為27．050港元，較發(fā)行價(jià)下跌17．5％。

成立于2014年的科濟(jì)藥業(yè)是中國(guó)第一批邁入細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的企業(yè)之一。而在這一波細(xì)胞治療企業(yè)的上市潮中，科濟(jì)藥業(yè)沒能在二級(jí)市場(chǎng)上搶占先機(jī)，從產(chǎn)品管線進(jìn)展上，恐怕也不會(huì)成為率先獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的CAR－T療法。

但是在醫(yī)療產(chǎn)業(yè)中，快并不總是第一要點(diǎn)。一家生物醫(yī)藥企業(yè)的商業(yè)價(jià)值并不能以產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)展作為唯一衡量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于一款治療性質(zhì)的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，最關(guān)鍵的還是臨床價(jià)值。比如同樣針對(duì)PD－1靶點(diǎn)，晚獲批的Keytruda已經(jīng)在銷量上全面趕超Opdivo。

對(duì)于科技藥業(yè)來(lái)說(shuō)，核心產(chǎn)品釋放的早期臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表現(xiàn)出明顯的商業(yè)價(jià)值。而實(shí)際上，這家企業(yè)的商業(yè)價(jià)值釋放才剛剛開始。

安全的CAR－T，Best CAR－T

科濟(jì)藥業(yè)最直接的商業(yè)價(jià)值體現(xiàn)，落在其當(dāng)下的“唯一核心候選產(chǎn)品”CT053上。

CT053是科濟(jì)藥業(yè)研發(fā)的靶向BCMA的細(xì)胞治療產(chǎn)品，針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥。雖然產(chǎn)品尚未上市，但是CT053已經(jīng)拿下了美國(guó)FDA的RMAT認(rèn)定和孤兒藥認(rèn)定、歐洲EMA的PRIME認(rèn)定和孤兒藥產(chǎn)品認(rèn)定，以及中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局的突破性治療藥物品種認(rèn)定，可以說(shuō)是實(shí)現(xiàn)了全球三大藥品市場(chǎng)的大滿貫。

多發(fā)性骨髓瘤治療中，BCMA靶點(diǎn)是核心。圍繞著BCMA靶點(diǎn)的治療產(chǎn)品中，細(xì)胞治療產(chǎn)品正是當(dāng)下的關(guān)鍵競(jìng)爭(zhēng)點(diǎn)。如果單從產(chǎn)品研發(fā)的進(jìn)度上看，即使只看國(guó)內(nèi)的臨床研究，CT053也只能勉強(qiáng)擠進(jìn)第一梯隊(duì)。據(jù)科濟(jì)藥業(yè)招股書中的相關(guān)統(tǒng)計(jì)，目前共有5款BCMA細(xì)胞治療產(chǎn)品正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床研究。5款產(chǎn)品適應(yīng)癥完全一致，全部瞄準(zhǔn)復(fù)發(fā)／難治性的多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。其中進(jìn)展最快的是傳奇生物的LCAR－B38M，已經(jīng)完成了Ⅱ期臨床研究的患者招募工作。

CT053目前的臨床數(shù)據(jù)披露還比較少，主要數(shù)據(jù)來(lái)自于一項(xiàng)入組了24名患者的IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）。在該項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中，CT053實(shí)現(xiàn)了87．5％的ORR（客觀緩解率）和79．2％的CR（完全緩解）；中位持續(xù)緩解時(shí)長(zhǎng)達(dá)到了21．8個(gè)月。目前TP053正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的Ⅰ／Ⅱ期臨床研究和在美國(guó)進(jìn)行的1b期臨床研究的中期結(jié)果中，ORR率有了進(jìn)一步的提升，但是CR略有下降。

在全球市場(chǎng)中，CT053最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手分別是剛剛獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的Abecma（bb2121）和傳奇生物的LCAR－B38M。

從公開披露的信息上看，在療效方面，三款產(chǎn)品都顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療，LCAR－B38M目前的數(shù)據(jù)表現(xiàn)最好，CT053其次，Abecma第三�？梢哉f(shuō)療效方面CT053表現(xiàn)不錯(cuò)，但是目前的數(shù)據(jù)表現(xiàn)還稱不上同類最佳。

但是在安全性方面，CT053表現(xiàn)出了明顯的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。CT053到目前為止的所有入組患者都沒有出現(xiàn)3級(jí)及以上的CRS（細(xì)胞因子釋放綜合癥），神經(jīng)毒性問(wèn)題發(fā)生率也很低。相比之下，Abecma的Ⅱ期臨床研究中有5位患者發(fā)生了較嚴(yán)重的CRS，包括3位3級(jí)、1位4級(jí)和1位5級(jí)。LCAR－B38M的不良反應(yīng)則更為嚴(yán)重。

雖然療效很重要，但是治療中的安全性問(wèn)題也不容忽視。一款優(yōu)秀的治療產(chǎn)品既要保證出色的有效率，同時(shí)也要保障患者在治療過(guò)程中的安全性。CT053非常好的平衡了療效和安全性之間的關(guān)系，尤其在安全性上表現(xiàn)出眾，因此如果綜合療效和安全性來(lái)考慮CT053的臨床價(jià)值，這款產(chǎn)品有非常有成為Best－in－Class的潛力。

目前CT053在國(guó)內(nèi)開展的Ⅰ／Ⅱ期臨床研究LUMMICAR STUDY 1和在美國(guó)開展的Ⅰb／Ⅱ期臨床研究LUMMICAR STUDY 2都在穩(wěn)步推進(jìn)中。前者預(yù)期將于2021年4季度結(jié)束，后者預(yù)期將于2022年4季度結(jié)束。相應(yīng)的，科濟(jì)藥業(yè)預(yù)期將在2022年上半年向中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局提交NDA申請(qǐng)，隨后在2023年上半年向美國(guó)FDA提交BLA申請(qǐng)。

三大技術(shù)內(nèi)核，拉動(dòng)三大系列產(chǎn)品

CT053表現(xiàn)出的高安全性并非是偶然。實(shí)際上，在保持療效的同時(shí)保證CAR－T細(xì)胞治療的安全性，正是科濟(jì)藥業(yè)的第一大技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

CAR－T細(xì)胞引發(fā)的CRS是最常見，也是最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。科濟(jì)藥業(yè)利用自己的抗體平臺(tái)，通過(guò)全人噬菌體展示庫(kù)和改進(jìn)的雜交瘤技術(shù)，發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化對(duì)腫瘤靶點(diǎn)具有更高特異性和更高穩(wěn)定性的抗體片段，從而減少CAR－T細(xì)胞在沒有腫瘤靶點(diǎn)的情況下的自動(dòng)激活，控制細(xì)胞因子的釋放水平，降低CRS的發(fā)生率。

在傳統(tǒng)CAR－T療法的基礎(chǔ)上引入新技術(shù)以提高安全性，科濟(jì)藥業(yè)通過(guò)這一方式形成了自己的第一組“常規(guī)型”管線。這組管線中除了CT053之外的其他產(chǎn)品也都已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，包括了血液瘤和實(shí)體瘤兩方面的適應(yīng)癥。

在“常規(guī)型”管線之上，科濟(jì)藥業(yè)在實(shí)體瘤研發(fā)方面結(jié)合了自己的第二大技術(shù)優(yōu)勢(shì)——CycloCAR，形成了第二組“新一代”管線。這組管線中進(jìn)展最快的CT107已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ期臨床階段。

CycloCAR技術(shù)讓CAR－T細(xì)胞額外表達(dá)兩種蛋白：IL－7和CCL21。IL－7能夠增強(qiáng)CAR－T細(xì)胞的增殖和存活過(guò)程，抑制凋亡；而CCL21則可以提高T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞對(duì)腫瘤部位的浸潤(rùn)過(guò)程，提高抗原呈遞效率。通過(guò)表達(dá)這兩個(gè)蛋白，CycloCAR能夠顯著增強(qiáng)CAR－T療法對(duì)實(shí)體瘤的治療效果。

考慮到自體CAR－T產(chǎn)品的高成本和長(zhǎng)周期，科濟(jì)藥業(yè)的第三大技術(shù)優(yōu)勢(shì)THANK－uCAR聚焦到了同種異體CAR－T產(chǎn)品。這項(xiàng)技術(shù)除了降低T細(xì)胞表面的TCR和B2M之外，還用NKG2A的CAR來(lái)包被CAR－T細(xì)胞，從而抵抗NK細(xì)胞的攻擊。

三大技術(shù)優(yōu)勢(shì)構(gòu)建的三組管線在科濟(jì)藥業(yè)的管線列表中形成了層層遞進(jìn)的關(guān)系。“常規(guī)型”產(chǎn)品快速實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，盡快實(shí)現(xiàn)企業(yè)的自給自足；“新一代”產(chǎn)品作為常規(guī)性的升級(jí)版快速跟進(jìn)，形成更強(qiáng)的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)；而產(chǎn)業(yè)化的遠(yuǎn)期圖景則落在“同種異體”產(chǎn)品上，最終實(shí)現(xiàn)CAR－T產(chǎn)品的即時(shí)可用。

不僅在管線布局上緊密圍繞研發(fā)管線，科濟(jì)藥業(yè)的靶點(diǎn)選擇也頗為講究。

科濟(jì)藥業(yè)沒有持續(xù)在已經(jīng)存在大量產(chǎn)品和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的血液瘤方面進(jìn)行廣泛布局。針對(duì)血液瘤的產(chǎn)品除了上述的CT053之外，只有CD19靶點(diǎn)的CT032和BCMA靶點(diǎn)的同種異體CAR－T產(chǎn)品KJ－C2111。而其余產(chǎn)品管線則全部撲到了實(shí)體瘤上。

實(shí)體瘤的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥選擇則更加的有針對(duì)性。幾個(gè)核心適應(yīng)癥，胃癌、胰腺癌、肝癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤都是目前臨床上缺乏解決方案的腫瘤類型。適應(yīng)癥對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)選擇也非常的有針對(duì)性，在在胃癌／胰腺癌選擇了CLDN18．2（Claudin 18．2）；在肝癌上選擇了GPC3。這兩個(gè)靶點(diǎn)表現(xiàn)出明顯的腫瘤選擇性，在相應(yīng)類型的腫瘤中有非常明顯的表達(dá)。

除了上述之外，科濟(jì)藥業(yè)還在積極探索聯(lián)合治療對(duì)CAR－T細(xì)胞治療的增強(qiáng)作用，科濟(jì)藥業(yè)稱之為Combo－CAR項(xiàng)目。Combo－CAR項(xiàng)目中引入其他分子的主要目的是為了調(diào)節(jié)腫瘤的微環(huán)境，使得CAR－T細(xì)胞可以在腫瘤微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的浸潤(rùn)，并因此提高療效。這一原理與CycloCAR的最終目的非常類似。目前科濟(jì)藥業(yè)已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了索拉非尼與GPC特異性CAR－T療法在治療肝癌上的協(xié)同作用。

創(chuàng)始人李宗海：從科研工作者到創(chuàng)業(yè)者的轉(zhuǎn)變

扎實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)和聰明的管線布局，科濟(jì)藥業(yè)成立以來(lái)獲得了高瓴資本、百奧財(cái)富、JT Investment Fund、禮來(lái)亞洲、正心谷資本、拾玉資本、夏焱資本及陽(yáng)光保險(xiǎn)等國(guó)內(nèi)外知名機(jī)構(gòu)的投資。投資機(jī)構(gòu)除了看重科濟(jì)藥業(yè)已經(jīng)取得的臨床成果之外，更重要的還有站在科濟(jì)藥業(yè)背后的人，創(chuàng)始人李宗海博士。

李宗海博士自2005年從復(fù)旦大學(xué)博士畢業(yè)后，就在上海市腫瘤研究所長(zhǎng)期進(jìn)行細(xì)胞治療方面的研究，發(fā)表論文七十余篇，申報(bào)國(guó)家發(fā)明專利60多件，獲得授權(quán)發(fā)明專利21件，至今仍然是上海市腫瘤研究所癌基因及相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物治療組課題組長(zhǎng)。李宗海博士很早就意識(shí)到了科研轉(zhuǎn)化的重要性，并因此創(chuàng)辦科濟(jì)藥業(yè)，將自己的研究成果向產(chǎn)業(yè)方向轉(zhuǎn)化。

作為科濟(jì)藥業(yè)兩家資深投資者之一，正心谷投資對(duì)李宗海博士給出了高度的評(píng)價(jià)，認(rèn)為他已經(jīng)是一個(gè)非常優(yōu)秀全面的企業(yè)家，據(jù)有很強(qiáng)的戰(zhàn)略能力、前瞻性地眼光和極強(qiáng)的領(lǐng)導(dǎo)力。正心谷認(rèn)為李博士從科研工作者到創(chuàng)業(yè)者的轉(zhuǎn)變意味著科濟(jì)已經(jīng)具有很好的基礎(chǔ)，很有希望從biotech成長(zhǎng)為細(xì)胞治療領(lǐng)域全球領(lǐng)先的biopharma。

目前科濟(jì)藥業(yè)仍處于明顯的虧損中。2020年的經(jīng)營(yíng)虧損有超過(guò)86％來(lái)自于研發(fā)開支。從其管線布局上，至少在2021年，科濟(jì)藥業(yè)仍然會(huì)保持高額的虧損。

本次上市的融資所得，約30％將用于核心管線CT053的進(jìn)一步推進(jìn)；約31％用于其他幾款臨床／臨床前管線的進(jìn)一步推進(jìn)；約20％用于擴(kuò)大商業(yè)制造能力和建立商業(yè)化能力；約10用于繼續(xù)提升CAR－T技術(shù)及其他的早期研發(fā)活動(dòng)；其余部分用作公司一般用途。

作者：郝翰