-01-

前言

CAR-T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如淋巴瘤、白血病）中展現(xiàn)出革命性療效，但其伴隨的毒性反應(yīng)——尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）——仍是臨床應(yīng)用的主要障礙。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CAR-T治療后約50%-90%的患者會(huì)出現(xiàn)CRS，而ICANS的發(fā)生率也高達(dá)20%-40%。盡管托珠單抗（IL-6受體拮抗劑）和糖皮質(zhì)激素已成為標(biāo)準(zhǔn)治療，但部分患者仍面臨難治性毒性或治療后的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。如何平衡療效與安全性，成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

-02-CRS和ICANS的發(fā)病機(jī)制

 CRS的核心機(jī)制是CAR-T細(xì)胞激活后釋放大量促炎因子（如IL-6、IFN-γ、GM-CSF），觸發(fā)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身性炎癥。這一過(guò)程與惡性細(xì)胞死亡（如焦亡、壞死性凋亡）釋放的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）密切相關(guān)。例如，CAR-T攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)，GSDME介導(dǎo)的焦亡會(huì)釋放IL-1β等因子，進(jìn)一步放大炎癥信號(hào)。 

ICANS通常繼發(fā)于CRS，其發(fā)生與內(nèi)皮細(xì)胞活化、血腦屏障破壞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞因子（如IL-6、CCL2）積聚有關(guān)。臨床表現(xiàn)為意識(shí)模糊、癲癇發(fā)作甚至腦水腫，可能與CAR-T細(xì)胞穿越血腦屏障直接攻擊表達(dá)靶抗原的神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)。此外，GM-CSF的過(guò)度分泌被發(fā)現(xiàn)是ICANS的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子。

-03-現(xiàn)有的管理策略

根據(jù)ASTCT共識(shí)指南，CRS和ICANS按嚴(yán)重程度分級(jí)管理：1-2級(jí)CRS以退熱、補(bǔ)液為主，托珠單抗僅在癥狀惡化時(shí)使用；3-4級(jí)CRS需聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素（如地塞米松）及ICU支持。ICANS優(yōu)先使用皮質(zhì)類固醇，托珠單抗因可能加重神經(jīng)毒性而被限制。 

關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與預(yù)防性措施，包括以下三個(gè)方面：  

EASIX評(píng)分   

結(jié)合基線肌酐、LDH和血小板計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)重度CRS風(fēng)險(xiǎn)；

橋接治療  

通過(guò)化療或靶向藥降低腫瘤負(fù)荷，減少細(xì)胞因子釋放；

預(yù)防性用藥  

臨床試驗(yàn)探索BTK抑制劑（伊布替尼）或JAK抑制劑（如魯索替尼）的預(yù)防潛力。

-04-新興的治療策略   

工程化CAR-T設(shè)計(jì)，從源頭降低毒性   

設(shè)計(jì)可逆開關(guān)系統(tǒng)，通過(guò)光控或小分子調(diào)控CAR-T活性，實(shí)現(xiàn)“按需激活”； 設(shè)計(jì)低親和力CAR，減少過(guò)度激活風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)維持抗腫瘤效果； 設(shè)計(jì)雙靶點(diǎn)CAR，如CD19/BCMA雙靶向設(shè)計(jì)，降低抗原逃逸及脫靶毒性。 

新型生物藥與聯(lián)合療法 

如Anakinra（IL-1受體拮抗劑）：針對(duì)難治性CRS，減少IL-1β介導(dǎo)的炎癥；Lenzilumab（抗GM-CSF抗體）：阻斷GM-CSF信號(hào)，顯著降低ICANS發(fā)生率；聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑：PD-1抗體與CAR-T聯(lián)用可增強(qiáng)療效，并縮短CRS持續(xù)時(shí)間。 

代謝與基因調(diào)控技術(shù)  

如通過(guò)調(diào)控CAR-T細(xì)胞的線粒體功能或糖酵解途徑，減少炎癥因子分泌；敲除CAR-T細(xì)胞的炎癥相關(guān)基因（如IL-6、GM-CSF），或過(guò)表達(dá)抗炎因子（如IL-10）。 

-05-小結(jié)

 CAR-T細(xì)胞毒性的管理已從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”轉(zhuǎn)向“主動(dòng)預(yù)防與精準(zhǔn)調(diào)控”�，F(xiàn)有策略通過(guò)分級(jí)干預(yù)顯著降低了重癥發(fā)生率，而新興的工程化設(shè)計(jì)、聯(lián)合療法及基因編輯技術(shù)則為徹底解決毒性問(wèn)題提供了可能。未來(lái)，隨著對(duì)免疫微環(huán)境、細(xì)胞代謝通路的深入理解，CAR-T療法將邁向更安全、更持久的“下一代免疫治療”。 

參考文獻(xiàn)：

Novel strategies to manage CAR-T cell toxicity. Nat Rev Drug Discov.2025 Feb 3.

       原文標(biāo)題 : 管理CAR-T細(xì)胞毒性的新策略