-01-

前言

CAR-T細胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如淋巴瘤、白血病）中展現(xiàn)出革命性療效，但其伴隨的毒性反應(yīng)——尤其是細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）——仍是臨床應(yīng)用的主要障礙。據(jù)統(tǒng)計，CAR-T治療后約50%-90%的患者會出現(xiàn)CRS，而ICANS的發(fā)生率也高達20%-40%。盡管托珠單抗（IL-6受體拮抗劑）和糖皮質(zhì)激素已成為標準治療，但部分患者仍面臨難治性毒性或治療后的腫瘤復(fù)發(fā)風險。如何平衡療效與安全性，成為當前研究的熱點。

-02-CRS和ICANS的發(fā)病機制

 CRS的核心機制是CAR-T細胞激活后釋放大量促炎因子（如IL-6、IFN-γ、GM-CSF），觸發(fā)巨噬細胞、單核細胞等免疫細胞的級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身性炎癥。這一過程與惡性細胞死亡（如焦亡、壞死性凋亡）釋放的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）密切相關(guān)。例如，CAR-T攻擊腫瘤細胞時，GSDME介導(dǎo)的焦亡會釋放IL-1β等因子，進一步放大炎癥信號。 

ICANS通常繼發(fā)于CRS，其發(fā)生與內(nèi)皮細胞活化、血腦屏障破壞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細胞因子（如IL-6、CCL2）積聚有關(guān)。臨床表現(xiàn)為意識模糊、癲癇發(fā)作甚至腦水腫，可能與CAR-T細胞穿越血腦屏障直接攻擊表達靶抗原的神經(jīng)細胞相關(guān)。此外，GM-CSF的過度分泌被發(fā)現(xiàn)是ICANS的關(guān)鍵驅(qū)動因子。

-03-現(xiàn)有的管理策略

根據(jù)ASTCT共識指南，CRS和ICANS按嚴重程度分級管理：1-2級CRS以退熱、補液為主，托珠單抗僅在癥狀惡化時使用；3-4級CRS需聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素（如地塞米松）及ICU支持。ICANS優(yōu)先使用皮質(zhì)類固醇，托珠單抗因可能加重神經(jīng)毒性而被限制。 

關(guān)于風險預(yù)測與預(yù)防性措施，包括以下三個方面：  

EASIX評分   

結(jié)合基線肌酐、LDH和血小板計數(shù)預(yù)測重度CRS風險；

橋接治療  

通過化療或靶向藥降低腫瘤負荷，減少細胞因子釋放；

預(yù)防性用藥  

臨床試驗探索BTK抑制劑（伊布替尼）或JAK抑制劑（如魯索替尼）的預(yù)防潛力。

-04-新興的治療策略   

工程化CAR-T設(shè)計，從源頭降低毒性   

設(shè)計可逆開關(guān)系統(tǒng)，通過光控或小分子調(diào)控CAR-T活性，實現(xiàn)“按需激活”； 設(shè)計低親和力CAR，減少過度激活風險，同時維持抗腫瘤效果； 設(shè)計雙靶點CAR，如CD19/BCMA雙靶向設(shè)計，降低抗原逃逸及脫靶毒性。 

新型生物藥與聯(lián)合療法 

如Anakinra（IL-1受體拮抗劑）：針對難治性CRS，減少IL-1β介導(dǎo)的炎癥；Lenzilumab（抗GM-CSF抗體）：阻斷GM-CSF信號，顯著降低ICANS發(fā)生率；聯(lián)合免疫檢查點抑制劑：PD-1抗體與CAR-T聯(lián)用可增強療效，并縮短CRS持續(xù)時間。 

代謝與基因調(diào)控技術(shù)  

如通過調(diào)控CAR-T細胞的線粒體功能或糖酵解途徑，減少炎癥因子分泌；敲除CAR-T細胞的炎癥相關(guān)基因（如IL-6、GM-CSF），或過表達抗炎因子（如IL-10）。 

-05-小結(jié)

 CAR-T細胞毒性的管理已從“被動應(yīng)對”轉(zhuǎn)向“主動預(yù)防與精準調(diào)控”。現(xiàn)有策略通過分級干預(yù)顯著降低了重癥發(fā)生率，而新興的工程化設(shè)計、聯(lián)合療法及基因編輯技術(shù)則為徹底解決毒性問題提供了可能。未來，隨著對免疫微環(huán)境、細胞代謝通路的深入理解，CAR-T療法將邁向更安全、更持久的“下一代免疫治療”。 

參考文獻：

Novel strategies to manage CAR-T cell toxicity. Nat Rev Drug Discov.2025 Feb 3.

       原文標題 : 管理CAR-T細胞毒性的新策略