腦部腫瘤被稱之為抗癌領(lǐng)域最難攻克的一道關(guān)卡，是因其病發(fā)部位的特殊性，導(dǎo)致了普通的抗癌藥物難以抵達(dá)腦部發(fā)揮藥效，這也成為了腦癌難以治愈的原因之一。

腦部腫瘤根據(jù)原發(fā)部位的不同，可分為原發(fā)性腦腫瘤（原發(fā)于顱內(nèi)腦組織）和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤（由身體其他部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移而來）。據(jù)統(tǒng)計，約10％的惡性腫瘤確診患者會在進(jìn)展過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，不同的原發(fā)性腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率也各不相同，最常見易發(fā)腦轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤為肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。

根據(jù)2019年JAMA Oncology（doi：10．1001／jamaoncol．2019．2996）研究顯示，全球每年新增原發(fā)性腦腫瘤患者約40萬例，死亡超過24萬例，中國和美國的發(fā)病人數(shù)并居世界榜首。而轉(zhuǎn)移性腦腫瘤的發(fā)病率更是原發(fā)性腦腫瘤的10倍，患者人數(shù)是原發(fā)性腦腫瘤的20倍，存在著巨大的未滿足臨床需求。

比如針對最主要的原發(fā)性腦部腫瘤，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）現(xiàn)有的一線治療方案主要是手術(shù)切除聯(lián)合放療、化療，但該治療方案應(yīng)用的局限性大，絕大部分患者會復(fù)發(fā)，同時存在一定的副作用。而在腦癌藥物研發(fā)方面，在過去幾十年里沒有用于一線治療腦癌的創(chuàng)新藥物獲批上市。

血腦屏障的存在，讓大部分抗癌藥難以入腦或者入腦比率大幅降低，難以在腦部以及腦腫瘤部位達(dá)到有效的藥物濃度。此外，大腦環(huán)境富氧富糖等器官條件的特殊性，也大大增加了治療難度。市面上急需一款能夠突破血腦屏障，且精準(zhǔn)抗癌、療效顯著的創(chuàng)新藥。

如何才能保證藥物高入腦率的同時，精準(zhǔn)殺傷腦腫瘤細(xì)胞？這成為腦癌新藥賽道中一道繞不過的關(guān)卡。

而就在近日，動脈網(wǎng)（微信號：vcbeat）獲悉，南通本草八達(dá)醫(yī)藥科技有限公司（簡稱：本草八達(dá)）宣布其治療腦部腫瘤全球首創(chuàng)新藥NBQ72S成功完成首例患者給藥，治療晚期惡性腫瘤的一期臨床試驗正在推進(jìn)中。

本草八達(dá)突破血腦屏障壁壘的策略是什么？在腦癌新藥的賽道里，本草八達(dá)的技術(shù)管線具備哪些競爭優(yōu)勢呢？帶著這些疑問，動脈網(wǎng)專訪了本草八達(dá)CEO兼本草資本合伙人顏士翔博士，為讀者解析最前沿的抗腦癌策略。

借助主動運(yùn)輸穿越血腦屏障，雙功能小分子藥物精準(zhǔn)干擾腫瘤細(xì)胞增殖

要理解本草八達(dá)的抗腦癌策略，首先要抓住血腦屏障難以突破的根本原因。血腦屏障（blood－brain barrier，BBB）是指在血管和腦之間存在的一種選擇性阻止某些物質(zhì)（多半是有害物質(zhì)）由血液進(jìn)入大腦的一道“屏障”，這道屏障通常只允許極小部分小分子物質(zhì)通過滲透入腦而大腦必需的營養(yǎng)物質(zhì)（如糖、氨基酸、核苷酸等）都是通過載體系統(tǒng)主動運(yùn)輸入腦。大部分藥物被血腦屏障屏蔽在大腦之外，同時血腦屏障存在豐富的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和多種藥物代謝酶類，進(jìn)一步主動限制大部分藥物入腦效率。

那么什么樣的藥物才能高效突破血腦屏障，遞送到腦部腫瘤區(qū)域？目前，本草八達(dá)旗下進(jìn)展最快的管線NBQ72S是一款全球首創(chuàng)（first－in－class）靶向人L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（L－type amino acid transporter 1，LAT1）的新型雙功能小分子藥物。LAT1是溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（solute carrier，SLC）超家族成員，通常高表達(dá)于血腦屏障，并且在大多數(shù)侵襲性惡性腫瘤細(xì)胞中也有極高的表達(dá)，例如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等。

本草八達(dá)的策略是采用了一種小分子“類ADC”藥物的設(shè)計思路，結(jié)合了能夠通過LAT1主動運(yùn)輸穿過血腦屏障的底物結(jié)構(gòu)與殺死腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒素結(jié)構(gòu)。

NBQ72S經(jīng)由LAT1高效、主動地透過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)，并選擇性地進(jìn)入LAT1高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，使得通常不表達(dá)LAT1的正常組織免受損傷。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，NBQ72S通過干擾快速分裂的腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制發(fā)揮其細(xì)胞殺傷活性，從而殺死腫瘤。

既通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主動運(yùn)輸?shù)男问酱┻^血腦屏障，又精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷，這就是NBQ72S被稱之為“雙功能”小分子藥物的原因。

顏士翔博士也回應(yīng)道：“NBQ72S的雙功能如果拋開‘入腦’的特殊功能不看，其實能夠獨立完成對快速分裂的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)殺傷的，這就和一般的靶向性抗腫瘤小分子藥物作用機(jī)制類似了。我們本草八達(dá)也正在探索NBQ72S在其他癌種上的臨床效果特別是在大概率發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的腫瘤中；目前來看，NBQ72S對三陰乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床前效果非常令人興奮�！�

據(jù)悉，本草八達(dá)正在進(jìn)行NBQ72S的臨床一期爬坡試驗，計劃入組30例病人；后續(xù)將會在不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤上擴(kuò)展多個適應(yīng)癥，包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺癌腦轉(zhuǎn)移、乳腺癌腦轉(zhuǎn)移等。

本草資本新模式：創(chuàng)新投資機(jī)構(gòu)孵化運(yùn)營生物醫(yī)藥企業(yè)

顏士翔博士除了是本草八達(dá)的CEO，也是本草資本的合伙人，并兼負(fù)責(zé)本草資本孵化運(yùn)營平臺。顏博士有著17年以上的藥物研發(fā)、管理以及運(yùn)營經(jīng)驗，在新藥研發(fā)的各個環(huán)節(jié)和疾病領(lǐng)域都有深入的理解和豐富的經(jīng)驗。

本草八達(dá)準(zhǔn)確地說是由本草資本孵化而來。本草資本成立于2015年，是一家致力于投資全球領(lǐng)先生命科學(xué)及醫(yī)療健康企業(yè)的專業(yè)化基金，側(cè)重于創(chuàng)新醫(yī)藥和交叉創(chuàng)新的醫(yī)療器械和診斷技術(shù)兩大投資方向，在新藥研發(fā)、醫(yī)療器械、臨床診斷、移動醫(yī)療、醫(yī)療服務(wù)等多個領(lǐng)域有豐富的投資經(jīng)驗和資源積累。

本草資本的孵化運(yùn)營平臺以“賦能被投企業(yè)，轉(zhuǎn)化頂尖科學(xué)”為核心，依托本草資本自身的行業(yè)人才資源，充分發(fā)揮中國和海外優(yōu)勢資源的協(xié)同效應(yīng)，更高效的提升資產(chǎn)及被投企業(yè)價值，并立志于提高頂尖生物醫(yī)藥科學(xué)的轉(zhuǎn)化效率，創(chuàng)建孵化行業(yè)領(lǐng)先公司。

“不僅是投了（項目），而且有契機(jī)的時候要深入其中地一起做下去。”顏士翔博士表示，“本草八達(dá)其實是我們采用這種模式孵化的第一家企業(yè)，就我們目前運(yùn)營的情況來看，這種創(chuàng)新模式能夠讓資源更大化地被利用，充分利用了中外優(yōu)勢資源協(xié)同，比如中國的臨床前外包服務(wù)資源質(zhì)優(yōu)價美效率高，臨床研究病人多入組快，而海外醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化經(jīng)驗非常豐富，特殊細(xì)分領(lǐng)域積累深厚。這樣資源整合效率會非常高，無論是對資本還是被投企業(yè)而言，都是非常有利的�！�

作者：王嬋