近日，動脈網(wǎng)獲悉，美國生物制藥公司Inozyme Pharma在納斯達克上市（股票代碼為“ INZY”），上市當天以每股16．00美元的價格首次公開發(fā)行7，000，000股普通股。截至7月30日，行使超額配股權(quán)后，Inozyme Pharma總計發(fā)行805萬股，最終發(fā)行規(guī)模達1．288億美元（約合人民幣8．95億元）。

Inozyme Pharma歷史融資情況

Inozyme Pharma創(chuàng)立于2016年，總部位于馬薩諸塞州波士頓，是一家專注罕見病領(lǐng)域的生物制藥公司，致力于開發(fā)新型療法治療異常礦化疾病，主要包括ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥等。這些疾病會影響人體的血管、軟組織和骨骼，進而使人體逐漸衰弱，并可能危及生命。

Axel Bolte是Inozyme的總裁兼首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人，也是IVERIC bio的董事會成員。Bolte本科畢業(yè)于瑞士蘇黎世的瑞士聯(lián)邦理工學院，主修生物化學，后在瑞士圣加侖大學進修，獲得工商管理碩士學位。

Bolte之前曾在HBM Partners AG（一家生命科學行業(yè)的投資顧問服務(wù)提供商）中擔任風險合伙人、投資顧問，還在Healthcare Venture Capital工作了16年。創(chuàng)辦Inozyme之前，Bolte一直專注于醫(yī)療保健，尤其是在藥品、生物技術(shù)、藥品開發(fā)等方面。他在藥品的交易采購、結(jié)構(gòu)設(shè)計、聯(lián)合監(jiān)控等方面獲得了豐富的經(jīng)驗。Bolte還曾是Turos Capital AG的創(chuàng)始人、Allena Pharmaceuticals、Nabriva Therapeutics和PTC Therapeutics的董事會成員。

異常礦化疾病亟待解決

由于患者相關(guān)基因發(fā)生病變，導致身體礦化途徑代謝異常而引發(fā)的異常礦化疾病是一類遺傳性罕見病。

在功能正常的礦化途徑中，由ENPP1基因編碼的蛋白酶將ATP裂解為焦磷酸或PPi，以及單磷酸腺苷或AMP。PPi是有效的礦化調(diào)節(jié)劑，能控制骨骼中鈣晶體沉積的速率。而AMP被進一步代謝為腺苷，腺苷是一種有效的細胞增殖調(diào)節(jié)劑，在調(diào)節(jié)血管對損傷的反應(yīng)方面發(fā)揮了很大的作用，同時還負責防止新內(nèi)膜增生，防止血管內(nèi)平滑肌細胞過度生長。

ENPP1缺乏癥是由ENPP1基因突變引起代謝錯誤的先天性罕見遺傳病，在醫(yī)學文獻中常稱其為常染色體隱性低磷酸鹽病2型或ARHR2。全世界大概有11，000－12，000個人患有這種疾病。該疾病屬于隱性遺傳病，由于遺傳基因發(fā)生突變而導致ENPP1酶活性降低或缺失。

ENPP1缺乏會導致血漿中的焦磷酸或PPi和AMP（腺苷的前體）處于低水平，這會導致血管新內(nèi)膜增生，伴有較高的早期死亡率和長期發(fā)病率。ENPP1缺乏癥發(fā)生于患者一生中，最早從胎兒發(fā)育開始并延續(xù)到成年。

ENPP1缺乏的兒童表現(xiàn)特征是血管和器官的持續(xù)鈣化和佝僂病的發(fā)生。由于兒童骨骼動脈持續(xù)鈣化，促使其骨骼產(chǎn)生一種成纖維細胞生長因子的激素，導致腎臟出現(xiàn)問題，進而患病。該病會導致嚴重的骨骼畸形，使得患者身材矮小，出現(xiàn)嚴重骨痛現(xiàn)象，還會增加骨折風險。除此之外，ENPP1缺乏癥的兒童可能會因成年牙齒變形而導致關(guān)節(jié)鈣化過多和牙齒問題，使患者的生活質(zhì)量受到嚴重影響。

在成年期，除了持續(xù)的血管和器官鈣化外，ENPP1缺乏癥還表現(xiàn)為骨軟化癥，這會導致嚴重的骨痛，疲勞，肌無力和骨折的風險�；加蠩NPP1缺乏癥的成年人會出現(xiàn)嚴重的功能和認知障礙，日�；顒幽芰�嚴重受限，生活質(zhì)量降低。

ABCC6缺乏癥則是由ABCC6基因突變引起代謝錯誤的先天性罕見遺傳病，這種疾病影響了全世界超過67，000個人。ABCC6缺乏癥也屬于隱性遺傳病，由于遺傳基因發(fā)生突變導致了ABCC6蛋白質(zhì)活性降低或缺失。ABCC6缺乏也會導致血漿中的PPi水平降低，進而導致全身血管和整個軟組織的病理性礦化。ABCC6缺乏癥可能會導致失明，使患者產(chǎn)生危及生命的心血管并發(fā)癥和皮膚鈣化。

異常礦化和新內(nèi)膜增生也可能出現(xiàn)在非遺傳疾病中。

脈管系統(tǒng)中的新內(nèi)膜增生是許多非遺傳性疾病的標志，鈣化病就是其中之一。鈣化抑制是慢性腎臟疾病的一種表現(xiàn)，與低水平的PPi有關(guān)，其特征表現(xiàn)為人體皮膚和脂肪中的脈管系統(tǒng)發(fā)生病理性鈣化現(xiàn)象，進而導致血栓和皮膚潰瘍。

這類異常礦化疾病的發(fā)病原因雖與基因缺陷類的異常礦化疾病有所不同，但都是由于患者體內(nèi)的PPi含量不正常所致，這使得Inozyme研發(fā)的藥物擴大了其適應(yīng)證范圍。

INZ－701：替代病變基因，維持人體正常代謝

基于這一高度未滿足的醫(yī)療需求領(lǐng)域，Inozyme開展了INZ－701研究項目。INZ－701是一種可溶性蛋白，旨在糾正因ENPP1和ABCC6基因突變而導致的礦化途徑缺陷。上文已經(jīng)提到，該礦化途徑是調(diào)節(jié)人體體內(nèi)鈣沉積的關(guān)鍵，同時還與新內(nèi)膜的增生、血管內(nèi)平滑肌細胞的過度生長有關(guān)。

INZ－701通過恢復ENiP1缺乏癥的PPi與腺苷的正常平衡含量，彌補因ENPP1或ABCC6單基因遺傳病變而喪失的酶功能，以保持人體內(nèi)環(huán)境平衡不受到破壞，使相關(guān)代謝過程得以正常進行。

INZ－701的給藥方式為皮下給藥。給藥后，INZ－701會將血液中的血藥濃度維持在恒定狀態(tài)，藥效通常也能維持長達一周的時間，解決了頻繁間隔時間給藥的麻煩。

INZ－701力圖“扮演”天然ENPP1的角色。像天然的ENPP1一樣，INZ－701催化細胞外ATP和其他核苷酸蛋白進行相關(guān)代謝，將ATP裂解為PPi和AMP（腺苷的前體）。

專利保護＋“孤兒藥”稱號，INZ－701研發(fā)提速

目前，Inozyme的INZ－701項目已經(jīng)順利完成了臨床前動物實驗，有了可靠數(shù)據(jù)支持后續(xù)項目的進行。該開發(fā)項目同時也受到專有知識產(chǎn)權(quán)的保護。

近年來，為了加大對罕見病藥物開發(fā)的力度、鼓勵制藥企業(yè)研究罕見病藥物，美國政府出臺了一系列相關(guān)政策。這使得美國一度被很多企業(yè)看做是研發(fā)孤兒藥“重磅炸彈”的搖籃�？s減罕見病藥物審批周期、推出研究優(yōu)先特權(quán)等舉措讓眾多藥企紛紛加入了開發(fā)罕見病藥物的洪流。Inozyme無疑是其中之一。

目前，INZ－701已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）授予了孤兒藥名稱，用于治療ENPP1缺乏癥。這意味著INZ－701將擁有50％的稅收優(yōu)惠以及豁免使用費，成功上市后將擁有7年的市場獨占權(quán)。

Inozyme預計在今年下半年向FDA提交INZ－701的研究性新藥申請（IND）和歐洲臨床試驗申請（CTA），之后會推進INZ－701項目進行兩項獨立的1／2期臨床試驗。該實驗項目一項在美國和歐洲兩個地區(qū)進行，專門針對ENPP1缺乏癥的患者；另一項在歐洲進行，專門針對ABCC6缺乏癥的患者。

作者：陳宣合