Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是藥品上市前的最后一道關(guān)口。在研藥品的Ⅲ期臨床試驗(yàn)基本代表了未來2－3年內(nèi)的藥物上市走向，是新藥上市的關(guān)鍵風(fēng)向標(biāo)。

雖然有部分藥品根據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，即可實(shí)施有條件批準(zhǔn)，但是這類藥品仍是少數(shù)。另一方面，獲得有條件批準(zhǔn)的藥品仍然要繼續(xù)接受Ⅲ期臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)，如果Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗，藥品批件仍會被撤銷。

動脈網(wǎng)對截至7月15日為止，在CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與公示平臺上處于在研狀態(tài)的1235項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了簡要的統(tǒng)計(jì)和分析，嘗試探尋未來幾年內(nèi)我國的藥物上市走向。

跨國藥企與國內(nèi)藥企四六開

國內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥分布

在臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥類型分布上，腫瘤毫無疑問是臨床試驗(yàn)最熱門的領(lǐng)域。國內(nèi)在研的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，約有36％的試驗(yàn)分布于腫瘤領(lǐng)域，共計(jì)447項(xiàng)。

緊隨其后的是以糖尿病為代表的內(nèi)分泌／代謝類疾病，以哮喘、肺動脈高壓等為代表的呼吸系統(tǒng)疾病和以艾滋病、乙肝、丙肝等為代表的感染類疾病領(lǐng)域。

動脈網(wǎng)曾在2019年7月對ClinicalTrails上的所有在研臨床試驗(yàn)進(jìn)行過統(tǒng)計(jì)分析。無論是在全臨床實(shí)驗(yàn)的分析中，還是在Ⅲ／Ⅳ期臨床試驗(yàn)的分析中，神經(jīng)／精神類疾病都位列第二位，僅次于腫瘤，在Ⅲ／Ⅳ期臨床試驗(yàn)中的占比甚至可達(dá)15％。然而在國內(nèi)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，神經(jīng)／精神類疾病在研的Ⅲ期臨床試驗(yàn)只有76項(xiàng)，占比只有約6％。

阿爾茨海默病、帕金森病、重度抑郁癥等神經(jīng)／精神類疾病長期以來缺乏足夠有效的臨床治療方案。這類疾病雖然可能不會直接致死，但是其患者群體的生活質(zhì)量會受到極大的影響，并且有可能最終間接導(dǎo)致患者死亡。雖然近年來國內(nèi)也出現(xiàn)了GV971這樣話題性極強(qiáng)的創(chuàng)新藥產(chǎn)品，但是總體上國內(nèi)藥物研發(fā)在神經(jīng)／精神類疾病，這一嚴(yán)重缺乏解決方案的領(lǐng)域中，相比于全球范圍，投入仍然相對較低。

臨床試驗(yàn)申請者類型分布

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)的申請者方面，隨著國內(nèi)對藥品引進(jìn)和臨床研究態(tài)度的進(jìn)一步開放，有越來越多的跨國藥企在國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，或是將中國納入全球多中心臨床試驗(yàn)中。國內(nèi)在研的注冊Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中，由跨國藥企申請的臨床試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到498項(xiàng)，占總體約40％。

國外申請者占相應(yīng)領(lǐng)域Ⅲ期臨床試驗(yàn)比例

跨國藥企在國內(nèi)的臨床實(shí)驗(yàn)布局上，就與全球臨床試驗(yàn)相對一致。其在腫瘤領(lǐng)域的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)量已經(jīng)超過了國內(nèi)藥企的布局量，在神經(jīng)／精神類疾病和免疫系統(tǒng)／自身免疫疾病領(lǐng)域的占比也都接近一半。而國內(nèi)藥企，則在慢病管理主要切入的心腦血管疾病和內(nèi)分泌／代謝疾病上，布局更加積極。

跨國藥企在國內(nèi)布局的幾個重點(diǎn)領(lǐng)域，都是臨床上缺乏解決方案的關(guān)鍵領(lǐng)域。在高血壓、糖尿病等慢病市場中，解決方案已經(jīng)相對成熟，除非新藥產(chǎn)品可以較現(xiàn)有的解決方案產(chǎn)生質(zhì)的飛躍，否則很難成為重磅炸彈。僅從大范圍統(tǒng)計(jì)上看，跨國藥企雖然在這些慢病領(lǐng)域仍然保持一定的投入，但是相比之下，缺乏解決方案、急需創(chuàng)新療法的領(lǐng)域，顯然更加吸引這些跨國藥企巨頭。

即使在細(xì)分領(lǐng)域的布局上，跨國藥企同樣也更加側(cè)重于布局臨床上需求更迫切的領(lǐng)域。以消化系統(tǒng)疾病為例，艾伯維、禮來和武田制藥在這一領(lǐng)域進(jìn)行了集中布局，主要的適應(yīng)癥有兩個，分別是克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。這兩種疾病臨床上都表現(xiàn)為低治愈率并且易復(fù)發(fā)，是消化系統(tǒng)疾病中的難點(diǎn)。相較之下，國內(nèi)企業(yè)在這兩項(xiàng)適應(yīng)癥上布局的屈指可數(shù)。大量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)都在進(jìn)行十二指腸潰瘍、胃食管反流等預(yù)后良好的適應(yīng)癥類型。

這其實(shí)顯示了國內(nèi)和國外藥企研發(fā)策略上的不同。臨床上解決方案已經(jīng)比較成熟的產(chǎn)品，在研發(fā)中肯定更加容易，但是上市后也會面對更加激烈的市場競爭。而目前臨床上的治療難點(diǎn)，雖然產(chǎn)品研發(fā)困難，但是相應(yīng)的市場競爭力更強(qiáng)，回報(bào)也會更高。國內(nèi)大多數(shù)的醫(yī)藥企業(yè)，尤其是傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)更側(cè)重于低風(fēng)險(xiǎn)、低回報(bào)的研發(fā)方式；而跨國藥企則相對大膽，以高風(fēng)險(xiǎn)高回報(bào)的研發(fā)策略嘗試解決更困難的臨床問題。

醫(yī)美相關(guān)的臨床試驗(yàn)屬于本項(xiàng)統(tǒng)計(jì)中的特殊情況。目前國內(nèi)在研的兩項(xiàng)醫(yī)美Ⅲ期臨床研究均由跨國藥企申請開展，申請者分別是艾爾建和大熊制藥，并且對應(yīng)的藥品都是BOTOX（肉毒毒素瘦臉針）。國內(nèi)蘭州生物制品所也在進(jìn)行肉毒毒素的相關(guān)研究，不過適應(yīng)癥方面沒有選擇醫(yī)美方向，而是轉(zhuǎn)向了慢性偏頭痛、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

頂尖PI負(fù)責(zé)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)量

國內(nèi)承接Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究工作超過10項(xiàng)的PI達(dá)到了21位。最多的一位，秦叔逵教授，更是擔(dān)任了30項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的PI工作。

同時負(fù)責(zé)大量臨床試驗(yàn)的PI幾乎集中在腫瘤領(lǐng)域。21位頂尖PI中，有15位主要從事腫瘤相關(guān)領(lǐng)域的臨床研究。具體到更細(xì)分的疾病類型，同樣也是熱門疾病類型的頂尖PI更加繁忙，比如肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤、糖尿病等。尤其是在肺癌領(lǐng)域，周彩存、石遠(yuǎn)凱、吳一龍、陸舜、程穎、張力六位PI負(fù)責(zé)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)量均超過10項(xiàng)，總數(shù)超過100項(xiàng)。

在臨床試驗(yàn)選擇KOL的時候，各個領(lǐng)域的頂級PI自然會成為臨床試驗(yàn)開展的首選。頂尖的KOL的背書，是臨床試驗(yàn)質(zhì)量的保證。尤其在KOL影響力突出的腫瘤領(lǐng)域，大樣本量Ⅲ期臨床試驗(yàn)的開展需要PI及其團(tuán)隊(duì)有豐富的臨床試驗(yàn)處理經(jīng)驗(yàn)。因此大多數(shù)疾病領(lǐng)域的Ⅲ期臨床試驗(yàn)都會盡量邀請頂尖KOL出任試驗(yàn)PI。

國際多中心試驗(yàn)占1／3，國內(nèi)藥企開始走出國門

國際多中心臨床試驗(yàn)占Ⅲ期臨床試驗(yàn)比例

目前在研的臨床實(shí)驗(yàn)中，國內(nèi)臨床試驗(yàn)和國際多中心臨床試驗(yàn)比例大概是2：1。一般來說，Ⅲ期臨床試驗(yàn)的入組患者數(shù)量大，選擇國際多中心的研究方式不僅可以降低臨床數(shù)據(jù)的特異性，而且還有利于患者快速入組。尤其在中國加入ICH，并實(shí)現(xiàn)臨床數(shù)據(jù)互認(rèn)之后，國際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果可以在全球范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)互認(rèn)。這讓國際多中心臨床試驗(yàn)的價(jià)值顯著提升。

國內(nèi)臨床試驗(yàn)和國際多中心臨床試驗(yàn)的申請者分布

當(dāng)我們按照國內(nèi)臨床試驗(yàn)和國際多中心臨床試驗(yàn)對Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行分類，進(jìn)而研究其中的申請者時，我們發(fā)現(xiàn)在國內(nèi)和國際兩類臨床實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出申請者的明顯差異。國內(nèi)臨床試驗(yàn)主要由國內(nèi)藥企申請，而國際多中心臨床試驗(yàn)則主要由跨國藥企申請。

由于國際多中心臨床試驗(yàn)的高價(jià)值，比起在國內(nèi)開展完整的注冊臨床試驗(yàn)，跨國藥企明顯更加樂于將國內(nèi)納入全球多中心研究中，作為其中的一部分開展臨床試驗(yàn)。

國內(nèi)藥企以國內(nèi)臨床試驗(yàn)為主，這也與國內(nèi)的藥品研發(fā)趨勢相關(guān)。正如我們前一段分析的，目前國內(nèi)藥企的關(guān)注點(diǎn)仍然在解決方案相對成熟，市場規(guī)模較大的領(lǐng)域。因此在Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品中，有大量的仿制藥品和跟隨創(chuàng)新產(chǎn)品。這些產(chǎn)品的國外市場早已發(fā)展成熟，國內(nèi)企業(yè)即使完成了國際中心臨床試驗(yàn)，也很難打入國際市場。因此這一部分醫(yī)藥企業(yè)只需要完成國內(nèi)的臨床研究，將自己的產(chǎn)品打入國內(nèi)市場即可。

對于國內(nèi)的創(chuàng)新藥企，選擇開展國際多中心臨床試驗(yàn)自然是更好的選擇�，F(xiàn)階段創(chuàng)新藥企業(yè)仍然大量選擇國內(nèi)臨床試驗(yàn)，更多的受限于經(jīng)費(fèi)開支。國際多中心臨床試驗(yàn)的入組人數(shù)往往達(dá)千人級，涉及全球十幾個國家的數(shù)十個臨床站點(diǎn)，各方面開支都較國內(nèi)臨床試驗(yàn)高得多。因此大多數(shù)創(chuàng)新藥企業(yè)都還是選擇先在國內(nèi)完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

27項(xiàng)在研的國內(nèi)企業(yè)申請的全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)

隨著國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新能力的提升，國內(nèi)藥企也開始有先頭部隊(duì)向國際多中心臨床試驗(yàn)方向布局。逐漸這些全球臨床試驗(yàn)的價(jià)值也開始得以體現(xiàn)。比如成功實(shí)現(xiàn)了中國創(chuàng)新藥出海的百濟(jì)神州BGB－3111（澤布替尼）。

早在2016年就開啟了曲妥珠單抗全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)的復(fù)宏漢霖（該臨床試驗(yàn)當(dāng)前狀態(tài)仍顯示為進(jìn)行中），其產(chǎn)品在國內(nèi)獲批上市的日子應(yīng)該也已經(jīng)不遠(yuǎn)。復(fù)宏漢霖已經(jīng)順利取得了歐盟GMP認(rèn)證，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）對該藥的上市也已經(jīng)給予肯定意見。該藥在國內(nèi)的審批環(huán)節(jié)也已經(jīng)進(jìn)入審批中的狀態(tài)。復(fù)宏漢霖很有機(jī)會在2020年內(nèi)實(shí)現(xiàn)曲妥珠單抗生物類似藥在中國和歐洲相繼上市。

在近兩年大火的PD－1單抗方面，國產(chǎn)已經(jīng)上市的幾款PD－1單抗也開始嘗試通過國際多中心臨床試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)自己的出海之路。百濟(jì)神州、君實(shí)生物、恒瑞醫(yī)藥都已經(jīng)開展了國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并且在適應(yīng)癥的選擇上，也都選擇了K藥和O藥獲批較晚，甚至目前還未獲批的適應(yīng)癥，比如鼻咽癌、肝癌、食管癌等。

總體來看，在高價(jià)值的藥物產(chǎn)品研發(fā)上投入國際多中心臨床試驗(yàn)逐漸成為了行業(yè)趨勢。目前我們統(tǒng)計(jì)的27項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)中，有14項(xiàng)在2019年開展，占總數(shù)的一半以上。隨著國內(nèi)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的投入力度不斷加大，國際化臨床試驗(yàn)勢必會形成未來的大趨勢。

PD－1／PD－L1適應(yīng)癥大戰(zhàn)愈演愈烈

在六款已經(jīng)申報(bào)上市的PD－1單抗均先后獲批上市之后，2019年底至2020年又迎來了兩款PD－L1單抗的獲批上市。PD－1／PD－L1單抗的適應(yīng)癥競爭進(jìn)入白熱化。各家藥企都不遺余力的投入資金到臨床試驗(yàn)上。而目前仍未申報(bào)上市的幾款產(chǎn)品，也都在尋找自己與其他產(chǎn)品差異化的布局方向。

PD－1單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)情況

六款已經(jīng)上市的PD－1單抗中，兩款進(jìn)口產(chǎn)品通過將國內(nèi)納入全球臨床實(shí)驗(yàn)中，在國內(nèi)開展了大量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。國內(nèi)企業(yè)則主要布局在國內(nèi)臨床試驗(yàn)上，并輔以少量的國際臨床試驗(yàn)，通過自己的優(yōu)勢適應(yīng)癥在海外尋求突破。

除了已經(jīng)獲批的產(chǎn)品之外，還有7款PD－1單抗產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，分別是復(fù)宏漢霖的HLX10、賽諾菲的cemiplimab、康方生物的AK105、神州細(xì)胞的SCT－10A、基石藥業(yè)的CS1003、翰中生物的HX008和康寧杰瑞的KN035。其中HLX10和cemiplimab有機(jī)會成為下一款在國內(nèi)獲批上市的PD－1單抗。

復(fù)宏漢霖的PD－1單抗HLX10作為其主推的第一款自研創(chuàng)新藥，雖然研發(fā)進(jìn)展略微靠后，但是依靠新生物標(biāo)志物和聯(lián)合用藥機(jī)制上的探索，仍然會是一款非常有競爭力的PD－1單抗產(chǎn)品。

賽諾菲的cemiplimab由賽諾菲和再生元（Regeneron）聯(lián)合開發(fā)，是全球范圍內(nèi)獲批的第三款PD－1抑制劑，最初在2018年9月獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）。但是賽諾菲在國內(nèi)的臨床研究布局卻并不是皮膚癌方向，而是選擇了目前其正在海外主力推進(jìn)的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥。這可能意味著cemiplimab在國內(nèi)的臨床研究，更多的是為了其在全球范圍內(nèi)的適應(yīng)癥擴(kuò)充提供更多的患者來源，而不是闖入中國市場。

PD－L1單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)情況

如果說2018年是中國腫瘤免疫治療元年，那么2020年就是PD－L1單抗元年。2019年底至2020年上半年，阿斯利康的英非凡和羅氏的泰圣奇兩款進(jìn)口PD－L1單抗產(chǎn)品接連獲批上市，像極了2018年接連獲批的歐狄沃和可瑞達(dá)。按照2018年的發(fā)展趨勢，國產(chǎn)PD－L1單抗也應(yīng)在2020年迅速跟進(jìn)，與進(jìn)口產(chǎn)品同臺競技。

但是從目前的進(jìn)展上看，國內(nèi)的PD－L1單抗都還沒有申報(bào)NDA，估計(jì)在2020年內(nèi)獲批的可能性不大。但是基石藥業(yè)的CS1001和恒瑞醫(yī)藥的SHR－1316最早的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)都在2018年開啟，在2020年內(nèi)完成并提交NDA的可能性還是比較高。因此預(yù)計(jì)2021年，國產(chǎn)PD－L1單抗將正式進(jìn)入市場。

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)開展方面，羅氏為泰圣奇配備了19項(xiàng)在研的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，這一數(shù)字甚至超過其他所有PD－L1單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)的總數(shù)。從這樣大量的投入上看，羅氏對于中國的PD－L1單抗市場似乎志在必得。英非凡作為國內(nèi)首個獲批的PD－L1單抗，并沒有大量鋪開Ⅲ期臨床試驗(yàn)，而是聚焦與肺癌、肝癌、宮頸癌等幾個核心適應(yīng)癥領(lǐng)域。

第三款進(jìn)口PD－L1單抗，默克和輝瑞共同研發(fā)的Avelumab也已經(jīng)在Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，但是與cemiplimab一樣，看起來更像是全球臨床試驗(yàn)的延伸，而沒有明確的國內(nèi)申報(bào)計(jì)劃流出。

2020年上半年獲批的PD－1單抗新適應(yīng)癥

2020年上半年，除了PD－L1單抗的獲批之外，PD－1單抗的適應(yīng)癥也得到了大量擴(kuò)充。與此前獲批適應(yīng)癥的大量重疊不同，2020年上半年獲批的六項(xiàng)適應(yīng)癥昭示著PD－1單抗開始向新的腫瘤領(lǐng)域進(jìn)軍。肝癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌等符合條件的患者，均可以使用相應(yīng)的PD－1單抗進(jìn)行治療。

PD－1／PD－L1單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥類型分布

PD－1／PD－L1單抗的幾大熱門適應(yīng)癥均開始有產(chǎn)品獲批。幾乎所有的PD－1／PD－L1單抗都配備了肺癌相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，目前為止也已經(jīng)有5款產(chǎn)品先后獲批了肺癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥。其他大多數(shù)熱門適應(yīng)癥也都已經(jīng)有相應(yīng)的產(chǎn)品獲批。

接下來將會著力競爭的幾大適應(yīng)癥，主要集中在乳腺癌、頭頸癌、鼻咽癌和腎癌四個領(lǐng)域。

PD－1／PD－L1單抗在幾個終端適應(yīng)癥上布局的臨床試驗(yàn)

在競爭最激烈的乳腺癌方面，泰圣奇幾乎擁有著絕對的優(yōu)勢。2019年3月泰圣奇獲美國FDA批準(zhǔn)成為治療三陰性乳腺癌的首款免疫療法。積極的臨床布局也使泰圣奇更加遙遙領(lǐng)先。2018年4月，泰圣奇在國內(nèi)開展三陰性乳腺癌的國內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并且隨后又在2019年增加了兩項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)，是PD－1／PD－L1單抗中開展國內(nèi)Ⅲ期乳腺癌適應(yīng)癥研究最早，而且研究數(shù)量最多的一個。

腎癌方面基本也是進(jìn)口產(chǎn)品占優(yōu)勢，歐狄沃與泰圣奇2018年就已經(jīng)開展了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，而拓益才剛剛開始。

鼻咽癌作為一種在國內(nèi)尤其高發(fā)的腫瘤類型，有三款PD－1單抗正在向這一方向布局，并且都是國產(chǎn)產(chǎn)品。其中拓益的優(yōu)勢比較明顯，Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)接近尾聲，在科創(chuàng)板招股書中君實(shí)生物的產(chǎn)品計(jì)劃中顯示，預(yù)計(jì)將于2020年下半年遞交鼻咽癌適應(yīng)癥的NDA申請。

頭頸癌適應(yīng)癥主要是三款PD－L1單抗之間的競爭，正大天晴的TQB2450或許有機(jī)會在這一適應(yīng)癥上超過Avelumab和泰圣奇。

作者：郝翰