BCMA靶點(diǎn)熱度驟漲，第二大適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈

藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在國(guó)內(nèi)，多發(fā)性骨髓瘤及其對(duì)應(yīng)的BCMA靶點(diǎn)是CAR－T開(kāi)發(fā)的另一個(gè)熱點(diǎn)。傳奇生物、恒潤(rùn)達(dá)生、普瑞金、科濟(jì)制藥、馴鹿醫(yī)療紛紛在此布局，其中，傳奇生物已經(jīng)將藥物臨床試驗(yàn)推進(jìn)至II期，是為國(guó)內(nèi)同類中進(jìn)展最快。

國(guó)內(nèi)獲批免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥和階段分布 （數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)整理）

BCMA是一種僅表達(dá)于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，但不會(huì)在漿細(xì)胞和成熟B細(xì)胞表達(dá)或者低表達(dá)的特異性蛋白。多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國(guó)家是血液系統(tǒng)第2位常見(jiàn)惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無(wú)法治愈。在2020年5月發(fā)布的《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診療指南（2020年修訂）》中，CAR－T療法首次被列入難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的治療方案。

2018年發(fā)布的國(guó)際骨髓瘤基金統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球約有75萬(wàn)名多發(fā)性骨髓瘤患者。在我國(guó)，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率已超過(guò)急性白血病，約為十萬(wàn)分之一。對(duì)比不同適應(yīng)癥的CAR－T療法臨床試驗(yàn)中關(guān)于樣本大小的設(shè)計(jì)后可以發(fā)現(xiàn)，靶向BCMA治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR－T藥物臨床試驗(yàn)需要入組患者數(shù)量普遍大于其他靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，這對(duì)原本就很難找到合適受試者的臨床試驗(yàn)主辦方并不是好消息。

實(shí)際上，BCMA賽道下的幾家CAR－T開(kāi)發(fā)企業(yè)，無(wú)論技術(shù)原理還是創(chuàng)新能力都比較比較接近。激烈競(jìng)爭(zhēng)下，這些尚未實(shí)現(xiàn)盈利企業(yè)的融資能力差異在很大程度上將決定首個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的商業(yè)化產(chǎn)品花落誰(shuí)家，相信此次傳奇生物美股上市給一眾競(jìng)爭(zhēng)者造成了不小的壓力。

據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)記載，恒潤(rùn)達(dá)生自成立以來(lái)進(jìn)行了3次外部融資，累計(jì)募資超過(guò)2億人民幣，投資機(jī)構(gòu)包括深創(chuàng)投、前海資本等；普瑞金曾于2017年公開(kāi)過(guò)1次融資，從國(guó)家中小企業(yè)發(fā)展基金募集數(shù)千萬(wàn)人民幣；馴鹿醫(yī)療則在今年3月公布了來(lái)自高瓴創(chuàng)投的6000萬(wàn)美元工資。

免疫細(xì)胞治療的想象空間不止CAR－T

2020年1月，華大吉諾因宣布其“靶向新生抗原自體免疫T細(xì)胞注射液”臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)?zāi)�示許可，成為了國(guó)內(nèi)首個(gè)被批準(zhǔn)開(kāi)展注冊(cè)臨床試驗(yàn)的腫瘤新生抗原細(xì)胞治療藥物。作為理論上有效性和安全性都優(yōu)于CAR－T的更加前沿的免疫細(xì)胞治療技術(shù)，腫瘤新生抗原近年來(lái)風(fēng)頭正勁，一波又一波國(guó)內(nèi)技術(shù)團(tuán)隊(duì)投身相關(guān)的探索性臨床研究，產(chǎn)出一系列喜人的臨床數(shù)據(jù)在全球腫瘤學(xué)會(huì)上展示，也贏得了早期投資機(jī)構(gòu)的關(guān)注。

此番華大吉諾因拿到國(guó)內(nèi)首個(gè)IND批件，無(wú)疑是腫瘤新生抗原藥物開(kāi)發(fā)關(guān)鍵的階段性勝利。更令業(yè)界振奮的是，國(guó)家藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)華大吉諾因開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥為新生抗原陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤。也即是說(shuō)，這是一個(gè)泛瘤種的藥物臨床試驗(yàn)。腫瘤新生抗原技術(shù)與CAR－T療法需要將靶點(diǎn)與適應(yīng)癥對(duì)應(yīng)不同，可以靈活地根據(jù)患者的具體情況，個(gè)性化地預(yù)測(cè)和定制新生抗原。跳出適應(yīng)癥的限制，華大吉諾因或?qū)⒏�容易招募受試者，達(dá)到臨床終點(diǎn)的概率也大大提高。

國(guó)內(nèi)獲批免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的技術(shù)和階段分布  （數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)整理）

在腫瘤新生抗原技術(shù)巨大的光環(huán)之下，RAK細(xì)胞和TCR－T技術(shù)略顯暗淡，國(guó)內(nèi)卻早有在研產(chǎn)品跑進(jìn)臨床試驗(yàn)階段。據(jù)公示的試驗(yàn)信息記載，RAK細(xì)胞臨床試驗(yàn)由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院和寶日醫(yī)生物聯(lián)合申辦，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為腎癌，于2017年9月入組第一位患者。企查查顯示，寶日醫(yī)生物是日本TaKaRa BIO的全資子公司，后者收購(gòu)了美國(guó)BD的克隆技術(shù)部門(mén)。

唯一獲得IND批件的TCR－T技術(shù)項(xiàng)目，是香雪精準(zhǔn)申辦的TAEST16001注射液臨床試驗(yàn)，用于治療以軟組織肉瘤為主的晚期惡性實(shí)體瘤。中藥注射液被限定使用、輔助用藥目錄出臺(tái)等多重因素下，許多中醫(yī)藥或者仿制藥見(jiàn)長(zhǎng)的國(guó)內(nèi)藥企開(kāi)始布局創(chuàng)新藥，香雪制藥也在這股趨勢(shì)下加入了免疫細(xì)胞治療藥物的研發(fā)。

為了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，香雪制藥用了8年時(shí)間。2012年，香雪制藥內(nèi)部成立生命科學(xué)研究中心，并與中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院攜手創(chuàng)建聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，孵化出香雪精準(zhǔn)，5年斥資1．8億元資金用于TCR－T項(xiàng)目的推進(jìn)。不過(guò)，由于并不具備相關(guān)的技術(shù)基礎(chǔ)，香雪制藥在設(shè)立香雪精準(zhǔn)子公司的同時(shí)，也開(kāi)放了大量環(huán)節(jié)的外部合作。例如，聯(lián)合賽萊拉、金域檢驗(yàn)、達(dá)安基因發(fā)起廣州市生物產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，選定金斯瑞將作為細(xì)胞治療產(chǎn)品載體服務(wù)供應(yīng)商，提供質(zhì)粒與病毒的工藝開(kāi)發(fā)、GMP質(zhì)粒病毒臨床樣本生產(chǎn)等。

在這一部分，我們看到，盡管更多的前沿技術(shù)打開(kāi)了免疫細(xì)胞治療的想象空間，但無(wú)論腫瘤新生抗原，還是RAK細(xì)胞或者TCR－T技術(shù)，到最終成藥進(jìn)入商業(yè)化的臨床用藥市場(chǎng)，都道阻且長(zhǎng)。

小結(jié)

通過(guò)全文分析，我們或許可以發(fā)現(xiàn)目前國(guó)內(nèi)免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)中存在一些值得關(guān)注的趨勢(shì)：

1、盡管探索性臨床研究數(shù)量出現(xiàn)井噴，免疫細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)扎堆和模仿現(xiàn)象比較嚴(yán)重，自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)缺失可能造成負(fù)面影響；

2、適應(yīng)癥和疾病靶點(diǎn)相對(duì)集中，細(xì)分賽道中競(jìng)爭(zhēng)壓力較大；

3、研究者發(fā)起的臨床研究數(shù)量龐大，但進(jìn)入藥物臨床試驗(yàn)者甚少；

4、更多企業(yè)嘗試從優(yōu)化生產(chǎn)工藝、重要設(shè)備與耗材國(guó)產(chǎn)化的角度建立競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)；

5、CAR－T技術(shù)之外，更為創(chuàng)新技術(shù)陸續(xù)落地臨床，為國(guó)內(nèi)免疫細(xì)胞治療市場(chǎng)注入活力。