2020年5月29日，在深圳華大基因股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱華大基因，股票代碼300676．SZ）召開的“全景測(cè)序 防癌控癌——2020華大基因腫瘤技術(shù)成果研討與發(fā)布會(huì)”上，華大基因在線發(fā)布了三款腫瘤檢測(cè)技術(shù)：基于甲基化快速靶向測(cè)序EpiPlexTM的肝癌早檢技術(shù) 、同源重組缺陷（HRD）檢測(cè)技術(shù)（GSA）、實(shí)體瘤患者定制化監(jiān)測(cè)技術(shù)（Signatera），助力腫瘤的篩、診、監(jiān)的全景防控。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院副院長(zhǎng)、肝臟外科主任周儉教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科主任吳小華教授，共同擔(dān)任此次大會(huì)主席；北京協(xié)和醫(yī)院婦科主任醫(yī)師吳鳴教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科主任醫(yī)師彭俊杰教授、華大基因腫瘤事業(yè)部負(fù)責(zé)人朱師達(dá)博士、華大數(shù)極生物科技（深圳）有限公司首席技術(shù)官汪宇盈博士、華大基因腫瘤研發(fā)技術(shù)負(fù)責(zé)人吳惠子博士分別分享了關(guān)于卵巢癌、腸癌、肝癌三個(gè)方向的國(guó)內(nèi)外研究、臨床治療進(jìn)展，及3款華大基因最新腫瘤檢測(cè)技術(shù)。華大基因大眾傳播部總監(jiān)項(xiàng)飛主持了此次大會(huì)。

惡性腫瘤（癌癥）已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅中國(guó)人群健康的主要公共衛(wèi)生問題之一。癌癥預(yù)防分為三級(jí)，一級(jí)預(yù)防是病因預(yù)防，遠(yuǎn)離致癌危險(xiǎn)因素，減少發(fā)病機(jī)率。二級(jí)預(yù)防是對(duì)癌癥早發(fā)現(xiàn)，早診斷；三級(jí)預(yù)防是臨床標(biāo)準(zhǔn)化治療和康復(fù)治療，改善癌癥患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。朱師達(dá)博士表示，華大基因堅(jiān)持在腫瘤基礎(chǔ)科研和臨床應(yīng)用方面不斷探索，在精準(zhǔn)腫瘤領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力，此次發(fā)布的三款技術(shù)正是應(yīng)對(duì)腫瘤的早期診斷、用藥指導(dǎo)、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，助力腫瘤的全景防控。

技術(shù)1：尋癌變因子特征信號(hào)——基于甲基化高深度靶向測(cè)序的肝癌早檢技術(shù)

中國(guó)是一個(gè)肝癌大國(guó)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)每年新增的肝癌患者約37萬［1］，約占全球新增肝癌患者的一半（95萬）［2］。肝癌是一種隱匿性發(fā)病的癌癥，早期臨床癥狀多不明顯，但是病情進(jìn)展迅速，整體五年生存率僅有18％。對(duì)肝癌高危人群的篩查和監(jiān)控，有助于肝癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，是提高肝癌患者治療效果和生存率的關(guān)鍵。目前臨床常用的肝癌篩查手段是血清甲胎蛋白（AFP）檢測(cè)聯(lián)合肝臟超聲檢查，在一定程度上能夠有效的降低肝癌死亡率，但對(duì)早期肝癌的靈敏度和特異性不太理想（AFP檢測(cè)靈敏度25－65％，特異性80－94％；超聲檢查靈敏度51－78％，特異性80－100％）［3］，限制了其在肝癌早篩早診方面的應(yīng)用價(jià)值。

近年來， 腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡過程中釋放至外周血中的DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）的發(fā)現(xiàn)為癌癥液體活檢技術(shù)的發(fā)展提供了基礎(chǔ)，同時(shí)也為癌癥早篩和早診提供了新的思路和方向。但是，ctDNA的信號(hào)常常淹沒在大量游離DNA（cell－free DNA，cfDNA）的背景中，因此，高效的新型檢測(cè)技術(shù)的開發(fā)和有效的分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)十分關(guān)鍵。

此次發(fā)布的由華大基因旗下子公司華大數(shù)極生物科技（深圳）有限公司（以下簡(jiǎn)稱“華大數(shù)極”）開發(fā)的新型肝癌早檢技術(shù)，通過數(shù)極自主研發(fā)的甲基化快速靶向建庫測(cè)序技術(shù)（EpiPlexTM），對(duì)血液中游離DNA 中肝癌特異性CpG位點(diǎn)的甲基化狀態(tài)進(jìn)行單堿基分辨率的定量檢測(cè)。會(huì)上，華大數(shù)極首席技術(shù)官汪宇盈博士公開了多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明該技術(shù)對(duì)早期肝癌的檢測(cè)能達(dá)到89．5％靈敏度和93．7％的特異性。接下來，華大數(shù)極將進(jìn)一步擴(kuò)大臨床驗(yàn)證規(guī)模，并計(jì)劃開展前瞻性隊(duì)列研究以評(píng)估該技術(shù)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)2：探基因組瘢痕奧秘——同源重組缺陷（HRD）檢測(cè)技術(shù)（GSA）

國(guó)家癌癥中心發(fā)布的中國(guó)2019最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，中國(guó)每年卵巢癌新發(fā)病例約為5．21萬例，每年因卵巢癌死亡約2．25萬例［1］，由于大多數(shù)卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是晚期，并且5年生存率不足30％，因此卵巢癌已經(jīng)成為女性最致命的惡性腫瘤之一。

卵巢癌的精準(zhǔn)靶向治療相對(duì)于其它腫瘤來說起步較晚，但隨著PARP抑制劑的問世給卵巢癌患者帶來了新的希望。2014年第一款PARP抑制劑奧拉帕利被FDA批準(zhǔn)用于胚系BRCA基因突變的晚期卵巢癌患者。隨后又有多個(gè)PARP抑制劑陸續(xù)獲批上市，極大地延長(zhǎng)了卵巢癌患者的無鉑間期，提高了生存獲益，帶領(lǐng)卵巢癌治療真正邁進(jìn)了精準(zhǔn)維持治療時(shí)代。今年5月11日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于HRD陽性人群一線維持治療的適應(yīng)癥。卵巢癌PARP抑制劑生物標(biāo)記物從BRCA基因拓展到了HRD狀態(tài)，這是一個(gè)質(zhì)的飛躍，意味著獲益人群將從20％左右擴(kuò)展到大約50％以上。

華大基因腫瘤事業(yè)部負(fù)責(zé)人朱師達(dá)博士提到，根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的HRD檢測(cè)方法－－－ Genomic Scar法，華大基因基于中國(guó)人群的遺傳多態(tài)性數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)了一個(gè)涵蓋數(shù)十萬個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)，能夠覆蓋整個(gè)基因組的panel，并自主研發(fā)GSA （Genomic Scar Analysis）分析流程。該流程通過評(píng)估基因組雜合性缺失（Loss of heterozygosity，LOH）、端粒等位基因失平衡（Telomeric allelic imbalance，TAI）和大片段遷移（Large－scale state transitions，LST）這三項(xiàng)指標(biāo)計(jì)算HRD score，評(píng)估同源重組缺陷狀態(tài)。

朱師達(dá)博士還提到，GSA技術(shù)中至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節(jié)就是腫瘤純度和倍性的校正。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞易發(fā)生染色體變異（即非整倍性），這種現(xiàn)象可在多個(gè)癌種患者的腫瘤細(xì)胞中都存在，其原因可能是由于腫瘤細(xì)胞中與有絲分裂相關(guān)的基因發(fā)生了突變，使染色體發(fā)生不均等分離，從而導(dǎo)致檢測(cè)出較多的CNV［4］。因此，在進(jìn)行HRD檢測(cè)分析過程中，需要針對(duì)個(gè)體患者進(jìn)行腫瘤純度和倍性的校正，使檢測(cè)結(jié)果更能真實(shí)反映患者的同源重組缺陷狀態(tài)，華大基因針對(duì)該環(huán)節(jié)進(jìn)行了相關(guān)驗(yàn)證，充分證實(shí)了華大自主開發(fā)GSA技術(shù)的科學(xué)性與準(zhǔn)確性。

技術(shù)3：察動(dòng)態(tài)分子殘留——實(shí)體瘤患者定制化監(jiān)測(cè)技術(shù)（Signatera）

隨著科技和現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，癌癥治療越來越趨向于精準(zhǔn)化治療，大部分患者能夠帶瘤生存。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年之后，中國(guó)癌癥患者的5年生存率為36．9％ ［5］。針對(duì)這部分患者，急需一種長(zhǎng)期有效的臨床手段對(duì)其疾病進(jìn)展進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。然而，現(xiàn)有的監(jiān)測(cè)方式，如腫瘤標(biāo)志物、CT掃描、核磁共振成像（MRI）、斷層掃描成像（PET）、鉬靶X線和X－光等，存在一定的局限性，特異性或敏感性較差，用于療效評(píng)估和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)臨床效果欠佳，往往會(huì)使患者錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。尤其是采用新型療法的患者，很難用傳統(tǒng)的影像學(xué)方法準(zhǔn)確評(píng)估其疾病進(jìn)展，如接受免疫治療的腫瘤患者中有2％－8％被報(bào)道存在假進(jìn)展［6］。而ctDNA半衰期短，敏感性高，能夠及時(shí)反映腫瘤的動(dòng)態(tài)變化，并且與常見腫瘤標(biāo)志物相比，ctDNA監(jiān)測(cè)反映的疾病進(jìn)展與陽性影像結(jié)果具有更好的一致性［7］。

華大基因與美國(guó)Natera 公司強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，開發(fā)了基于DNBSEQ測(cè)序原理的、針對(duì)實(shí)體瘤患者定制化監(jiān)測(cè)的Signatera 技術(shù)。該技術(shù)通過全外顯子測(cè)序技術(shù)（WES）對(duì)腫瘤組織和配對(duì)血細(xì)胞進(jìn)行全景檢測(cè)，然后結(jié)合超高深度液體活檢對(duì)患者的疾病進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，特定位點(diǎn)的有效測(cè)序深度超過30，000X，能有效檢測(cè)頻率 ＜ 0．1％的體細(xì)胞突變［9－10］， 具有高達(dá)99．5％的臨床特異性［8－12］，做到更早、更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展。

華大基因吳博士表示，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌的臨床試驗(yàn)中，該技術(shù)相比影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，最早可提前24個(gè)月提示患者臨床復(fù)發(fā)［10－13］。Signatera技術(shù)不僅能夠檢測(cè)術(shù)后MRD狀態(tài)，還能全程監(jiān)測(cè)患者ctDNA動(dòng)態(tài)變化，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，提早防范腫瘤復(fù)發(fā)，為醫(yī)生調(diào)整治療方案提供參考，也為患者接受最合適的治療爭(zhēng)取有效的窗口期。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院副院長(zhǎng)、肝臟外科主任周儉教授：由于疫情的關(guān)系，醫(yī)療和公共衛(wèi)生成為了今年兩會(huì)的熱門議題之一。在今年的《政府工作報(bào)告》提到要實(shí)施癌癥防治行動(dòng)，推進(jìn)預(yù)防篩查、早診早治和科研攻關(guān)，著力緩解民生的痛點(diǎn)。肝癌在我國(guó)癌癥發(fā)病率中排第四位，死亡率排第二位，疾病負(fù)擔(dān)重。如何建立肝癌早檢新技術(shù)、研發(fā)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)預(yù)警新方案、克服肝癌異質(zhì)性制定個(gè)體化治療新策略，一直是我們中山醫(yī)院致力探索的方向。今天也很榮幸展示我們跟華大基因合作研發(fā)的甲基化液體活檢技術(shù)的成果，該技術(shù)可以高敏地檢測(cè)血液中游離DNA中肝癌特異性的、表觀基因組層面的異常信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)早期肝癌的無創(chuàng)檢測(cè)；其檢測(cè)性能顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物。此外，我們也跟華大基因在實(shí)體瘤患者的定制化監(jiān)測(cè)技術(shù)展開了臨床合作。該技術(shù)針對(duì)腫瘤的患者治療期和治療后進(jìn)行全程監(jiān)測(cè)，具有非常廣泛的臨床應(yīng)用場(chǎng)景和很高的臨床特應(yīng)性和靈敏性。同時(shí)，我也了解到這個(gè)技術(shù)在Nature， Jama oncology， JCO等雜志發(fā)表了數(shù)據(jù)，有比較堅(jiān)實(shí)的臨床數(shù)據(jù)顯示其能比現(xiàn)有的影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物提前提示患者的臨床復(fù)發(fā)。我們期待，這些新技術(shù)能幫助推動(dòng)中國(guó)癌癥患者的臨床診療方案進(jìn)步，為中國(guó)的癌癥患者帶來福音。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科主任吳小華教授：去年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了尼拉帕利用于HRD陽性的三線或三線以上卵巢癌患者的維持治療；今年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于HRD陽性的卵巢癌患者的一線維持治療。并且，今年最新公布的2020年V1版卵巢癌NCCN指南中提到，如果BRCA1／2基因檢測(cè)結(jié)果為陰性，HRD陽性可以作為PARP抑制劑一線維持治療的2B級(jí)證據(jù)。但是，目前國(guó)內(nèi)還沒有成熟的HRD檢測(cè)技術(shù)。如果能夠有一個(gè)基于中國(guó)人群的多態(tài)性特征來檢測(cè)HRD的技術(shù)，這對(duì)于國(guó)內(nèi)卵巢癌的精準(zhǔn)診治也是一個(gè)推進(jìn)，會(huì)給更多的患者帶來獲益。我們跟華大合作開展了HRD的臨床檢測(cè)項(xiàng)目，取得了較好的階段性成果。希望華大能夠探索到更適合中國(guó)人群的HRD檢測(cè)方法，并且這個(gè)方法是經(jīng)過中國(guó)人群測(cè)試和驗(yàn)證的，客觀反映中國(guó)人群的HRD狀態(tài)，在臨床上能夠給患者帶來更多的獲益。

北京協(xié)和醫(yī)院婦科主任醫(yī)師吳鳴教授：近期公布的一些臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，像PAOLA－1、PRIMA臨床數(shù)據(jù)表明，除了BRCA1／2陽性的卵巢癌患者，HRD陽性也可以從PARP抑制劑的臨床治療中獲益。并且今年最新公布的2020年V1版卵巢癌NCCN指南中提到，如果BRCA1／2基因檢測(cè)結(jié)果為陰性，HRD陽性可以作為PARP抑制劑一線維持治療的證據(jù)。這說明HRD檢測(cè)對(duì)卵巢癌患者有重要的臨床指導(dǎo)意義。很高興看到華大基因在這方面已經(jīng)取得了很好的成果，期待這款技術(shù)為患者帶來更多的獲益。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科主任醫(yī)師彭俊杰教授：對(duì)于早期腸癌，主要依靠外科手術(shù)進(jìn)行治療；對(duì)于II、III期腸癌，通常經(jīng)分層治療篩選高危患者接受輔助化療；對(duì)于相對(duì)低危的患者，可以對(duì)患者進(jìn)行觀察、隨訪或建議患者參加臨床研究。對(duì)于IV期腸癌則是通過放化療、靶向治療、手術(shù)治療等多種方案綜合進(jìn)行治療。 ctDNA作為液態(tài)活檢的重要部分，也是精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代重要的武器，適合作為分子標(biāo)志物。ctDNA的主要應(yīng)用包含：早期診斷、分子分型、檢測(cè)微小殘留病灶、治療療效的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等方面，其檢測(cè)結(jié)果為臨床決策提供依據(jù)。從臨床實(shí)踐也可以看到，每一個(gè)腸癌患者的特征是不一樣的。很高興看到華大基因用WES結(jié)合ctDNA監(jiān)測(cè)的方法，為每一個(gè)患者提供獨(dú)特的監(jiān)測(cè)Panel，真正地邁向個(gè)體化醫(yī)療。

華大基因?qū)⒈�持“基因科技造福人類”的使命，繼續(xù)發(fā)揮自身在基因科技領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，研發(fā)更多國(guó)際領(lǐng)先的技術(shù)，為精準(zhǔn)腫瘤診治提供全面解決方案，讓更多醫(yī)生和患者通過先進(jìn)技術(shù)獲益，為“健康中國(guó)2030”貢獻(xiàn)堅(jiān)實(shí)的自主科技力量助力。

專業(yè)名詞解釋：

靈敏度（Sensitivity，也稱為真陽性率）是指實(shí)際為陽性的樣本中，判斷為陽性的比例（例如真正患病人群中，被醫(yī)院判斷為有疾病者的比例）

特異度（Specificity，也稱為真陰性率）是指實(shí)際為陰性的樣本中，判斷為陰性的比例（例如真正沒有疾病的人群中，被醫(yī)院判斷為沒有疾病者的比例）

DNA甲基化：DNA化學(xué)修飾的一種形式，能在不改變DNA序列的前提下，改變遺傳表現(xiàn)。為外遺傳編碼的一部分，是一種外遺傳機(jī)制。研究表明，癌癥的發(fā)生發(fā)展與DNA甲基化變異引起的基因表達(dá)調(diào)控異常有密切的聯(lián)系。

數(shù)據(jù)來源：

［1］《國(guó)家癌癥中心：中國(guó)2019癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》

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