一波三折的埃博拉疫苗是怎么研發(fā)出來(lái)的?

從本世紀(jì)五大傳染病的疫苗研發(fā)進(jìn)度來(lái)看,僅有H1N1甲型流感病毒和埃博拉病毒有疫苗可以應(yīng)對(duì)。流感病毒已經(jīng)有非常成熟的體系,可以在很短時(shí)間上市。相比之下,埃博拉疫苗需要從頭開始,其研發(fā)進(jìn)度用一波三折來(lái)形容或許更為合適。

2014年春天,當(dāng)埃博拉病毒在西非爆發(fā)時(shí),一位名叫加里·科賓格(Gary Kobinger)的科學(xué)家正密切關(guān)注著來(lái)自加拿大的新聞。

加里·科賓格是加拿大溫尼伯國(guó)家微生物實(shí)驗(yàn)室(National Microbiology Laboratory)特殊病原體部門的負(fù)責(zé)人。溫尼伯實(shí)驗(yàn)室多年來(lái)一直致力于埃博拉疫苗的研究,這種疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中效果卓著。

加里·科賓格的團(tuán)隊(duì)甚至研發(fā)出了人類疫苗,并希望能獲準(zhǔn)臨床測(cè)試。不過(guò),一直到2014年4月,疫苗都從未臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)——考慮到埃博拉病基本在貧困的非洲流行,沒(méi)有大型藥企對(duì)開發(fā)這種疫苗有興趣。

在看到埃博拉病毒在幾內(nèi)亞這個(gè)缺乏傳染病疾控體系的國(guó)家迅速蔓延,科賓格聯(lián)系了WHO(World Health Organization)希望能夠提供疫苗。然而,WHO拒絕了這一提議。

“他們認(rèn)為現(xiàn)在推進(jìn)還為時(shí)過(guò)早,”科賓格表示,WHO告訴他幾內(nèi)亞缺乏批準(zhǔn)使用實(shí)驗(yàn)性疫苗的基礎(chǔ)設(shè)施,“這的確是真的�！�

多年來(lái),研究埃博拉病毒的科學(xué)家們一直在全身心地研發(fā)疫苗和藥物,以抗擊這些致命災(zāi)禍。然而,這項(xiàng)對(duì)人類有極大意義的工作撞上了無(wú)法逾越的高墻。藥企沒(méi)有收回研發(fā)成本的可能性;同時(shí),埃博拉病毒只是零星爆發(fā),幾乎沒(méi)有機(jī)會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)性疫苗進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)試。

不過(guò),病毒顯然不會(huì)如人類所愿只在一個(gè)地方肆虐。一旦不及時(shí)控制,遲早有一天,它會(huì)成為全人類的噩夢(mèng)�？瀑e格的前任海因茨·費(fèi)爾德曼(Heinz Feldmann)博士領(lǐng)導(dǎo)了埃博拉疫苗的研發(fā)工作,他認(rèn)為2014年埃博拉大爆發(fā)讓人民意識(shí)到這種病毒對(duì)人類是一個(gè)巨大的威脅。

電子顯微鏡下的埃博拉病毒

和很多科學(xué)進(jìn)步一樣,埃博拉疫苗的成功同樣始于靈光一現(xiàn)和一點(diǎn)點(diǎn)運(yùn)氣。

20世紀(jì)90年代初,耶魯大學(xué)的約翰·杰克·羅斯(John "Jack" Rose)曾嘗試將一種水皰性口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus,簡(jiǎn)稱VSV)的獸類病毒用于疫苗傳送。VSV可以感染人,但對(duì)人體無(wú)害。人體免疫系統(tǒng)對(duì)VSV的反應(yīng)非常迅速,因此,其所誘導(dǎo)的抗體水平高得驚人。

羅斯認(rèn)為,如果將其他病毒的基因添加到VSV中,無(wú)害的病毒將教會(huì)免疫系統(tǒng)識(shí)別有害的潛在入侵者,從而成為疫苗研發(fā)的支柱。然而,在花了大概6年的時(shí)間后,這一實(shí)驗(yàn)依然沒(méi)有成功。

1994年,羅斯聽說(shuō)德國(guó)的研究人員成功完成了這種操作。羅斯的團(tuán)隊(duì)按照這種方法將某種流感病毒的蛋白質(zhì)添加到VSV中,并在老鼠身上成功完成了疫苗接種。按照同樣的方式,包括羅斯的實(shí)驗(yàn)室在內(nèi)的全世界其他實(shí)驗(yàn)室開始使用VSV作為針對(duì)禽流感、麻疹、寨卡和其他病原體的實(shí)驗(yàn)性疫苗的支柱。

遺憾的是,由于沒(méi)有處理危險(xiǎn)病毒所需的高安全實(shí)驗(yàn)室,研究人員無(wú)法研究埃博拉病毒。盡管如此,羅斯認(rèn)為,VSV對(duì)開發(fā)埃博拉病毒疫苗也有作用。

耶魯大學(xué)為羅斯的VSV載體申請(qǐng)了專利,并授權(quán)惠氏制藥公司使用。羅斯估計(jì)與全世界至少100個(gè)實(shí)驗(yàn)室分享了VSV載體,其中就包含德國(guó)馬爾堡實(shí)驗(yàn)室。

1967年,馬爾堡實(shí)驗(yàn)室的工作人員曾經(jīng)被進(jìn)口的烏干達(dá)綠猴感染了一種未知病毒,后來(lái)被命名為馬爾堡病毒。9年后,科學(xué)家通過(guò)馬爾堡病毒順藤摸瓜,發(fā)現(xiàn)了同屬絲狀病毒科的埃博拉病毒。

隨后,在其老師漢斯·迪特·克倫克(Hans-Dieter Klenk)的引導(dǎo)下,當(dāng)時(shí)還是馬爾堡實(shí)驗(yàn)室研究員的海因茨·費(fèi)爾德曼開始對(duì)絲狀病毒進(jìn)行深入研究,并利用到羅斯的VSV方案。

費(fèi)爾德曼所在的團(tuán)隊(duì)將VSV表面被稱為糖蛋白(又稱G蛋白)的蛋白質(zhì)替換成埃博拉病毒的糖蛋白。后來(lái),該小組又將VSV的糖蛋白替換為馬爾堡病毒的糖蛋白。由于團(tuán)隊(duì)沒(méi)有高防護(hù)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行動(dòng)物研究,因此無(wú)法測(cè)試將混合VSV病毒制成埃博拉病毒疫苗或馬爾堡病毒疫苗的可能性。

此時(shí),加拿大正在建設(shè)新的國(guó)家微生物實(shí)驗(yàn)室,也就是溫尼伯國(guó)家微生物實(shí)驗(yàn)室。其中包括最高防護(hù)等級(jí)的P4級(jí)別病毒實(shí)驗(yàn)室,可以滿足研究埃博拉病毒的防護(hù)要求。1999年,費(fèi)爾德曼受聘領(lǐng)導(dǎo)溫尼伯國(guó)家微生物實(shí)驗(yàn)室的特殊病原體團(tuán)隊(duì)。在征得克倫克的同意后,他帶上了VSV。

在來(lái)到加拿大后,費(fèi)爾德曼認(rèn)為加里·納貝爾(Gary Nabel)博士(時(shí)任美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院疫苗研究中心主任)關(guān)于埃博拉病毒的認(rèn)識(shí)是錯(cuò)誤的。后者認(rèn)為埃博拉病毒感染動(dòng)物和人類時(shí),糖蛋白是造成巨大破壞的原因。

與費(fèi)爾德曼持相同觀點(diǎn)的還包括當(dāng)時(shí)在美國(guó)陸軍傳染病醫(yī)學(xué)研究所(U．S．Army Medical Research Institute of Infectious Diseases)任職的埃博拉病毒專家湯姆·蓋斯伯特(Tom Geisbert)。

費(fèi)爾德曼和蓋斯伯特認(rèn)為,他們可以合作,用VSV結(jié)構(gòu)來(lái)證明這一點(diǎn)。

在溫尼伯實(shí)驗(yàn)室,費(fèi)爾德曼的團(tuán)隊(duì)用含有埃博拉糖蛋白的VSV病毒在小白鼠身上做實(shí)驗(yàn)。如果納貝爾的理論正確,這種混合VSV病毒會(huì)讓小白鼠致病。結(jié)果,它們沒(méi)有受到傷害。

研究小組隨后讓這些小白鼠接觸埃博拉病毒。他們發(fā)現(xiàn)沒(méi)有接觸VSV病毒的小白鼠都死了,而感染了攜帶有埃博拉病毒糖蛋白的VSV病毒的小白鼠則安然無(wú)恙。

在溫尼伯實(shí)驗(yàn)室的支持下,蓋斯伯特隨后同意在靈長(zhǎng)類動(dòng)物如猴子身上進(jìn)行,這被認(rèn)為是人體臨床實(shí)驗(yàn)前的的最佳動(dòng)物模型。好消息是,接種過(guò)VSV混合病毒的猴子也沒(méi)有感染上埃博拉病毒。

2005年,一篇關(guān)于該研究的論文發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)上。人們突然發(fā)現(xiàn),裝載了埃博拉糖蛋白的改良VSV載體不僅安全,而且可以作為研發(fā)疫苗的基礎(chǔ)。

然而,開發(fā)疫苗的成本在10億美元左右。制藥行業(yè)沒(méi)有興趣生產(chǎn)一種預(yù)防針對(duì)只在貧窮國(guó)家偶爾出現(xiàn)的病毒的疫苗。截止2005年,埃博拉病毒已導(dǎo)致約1300人死亡。

“沒(méi)有人對(duì)埃博拉感興趣。”費(fèi)爾德曼回憶說(shuō),他只是去了隔壁酒吧,喝了一杯啤酒,然后繼續(xù)工作。

2008年,費(fèi)爾德曼離開溫尼伯實(shí)驗(yàn)室,成為美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(NIH)洛基山實(shí)驗(yàn)室(Rocky Mountain Laboratories)病毒學(xué)項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人。

2009年3月,一場(chǎng)突如其來(lái)的危機(jī)成為了催化劑。一名德國(guó)研究人員在做實(shí)驗(yàn)時(shí),不慎用包含埃博拉病毒的針頭刺破了三層防護(hù)手套。雖然傷口沒(méi)有出血,但她的皮膚已經(jīng)被刺破。

她被送往漢堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(University Medical Center Hamburg),德國(guó)方面緊急聯(lián)系了美國(guó)和加拿大的埃博拉病毒研究人員,看看有沒(méi)有解決方案。

處于地球另一端的埃博拉病毒專家和現(xiàn)場(chǎng)工作人員一致認(rèn)為,應(yīng)該盡快注射VSV疫苗。雖然不清楚它是否會(huì)在人類身上產(chǎn)生動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一樣的效果,但總比什么都不做等死強(qiáng)。

加拿大政府火速發(fā)送了“疫苗”。當(dāng)然,這只是實(shí)驗(yàn)室為動(dòng)物研究生產(chǎn)的材料,連正式的疫苗都算不上。

事故發(fā)生大約48小時(shí)后,這名研究院接種了疫苗。第二天,她開始發(fā)燒。像rVSV-ZEBOV這樣的活病毒疫苗引發(fā)發(fā)燒并不罕見(jiàn),這實(shí)際上是免疫系統(tǒng)被激活的跡象。當(dāng)然,發(fā)燒也可能是感染埃博拉病毒的第一個(gè)癥狀。謹(jǐn)慎起見(jiàn),醫(yī)生決定將她轉(zhuǎn)移到專門搭建的生物隔離治療單元。

值得高興的是,退燒后,她并沒(méi)有出現(xiàn)明顯的埃博拉病毒感染癥狀。很難說(shuō)是疫苗起效還是她其實(shí)并未被感染,費(fèi)爾德曼和其他人認(rèn)為沒(méi)有感染的可能性更大。但是這次事故至少說(shuō)明該疫苗對(duì)人體沒(méi)有負(fù)面后果,對(duì)于在今后的緊急情況中使用疫苗消除了顧慮。

除了科學(xué)家,金錢也是研發(fā)疫苗必不可少的。由加拿大國(guó)防項(xiàng)目提供給溫尼伯實(shí)驗(yàn)室的200萬(wàn)美元撥款雖說(shuō)是杯水車薪,但卻至關(guān)重要。畢竟,這個(gè)項(xiàng)目一直無(wú)法申請(qǐng)到資金。

由加拿大國(guó)防部撥款的該項(xiàng)目資助研究打擊生物恐怖主義的工具。這筆撥款將用于生產(chǎn)和測(cè)試大量針對(duì)扎伊爾型埃博拉病毒的人類級(jí)VSV疫苗。

德國(guó)合同制造商IDT Biologika被選定生產(chǎn)疫苗。不過(guò),溫尼伯實(shí)驗(yàn)室必須制造出能夠生產(chǎn)疫苗的起始材料。提到這里就不得不提到朱迪·阿利蒙蒂(Judie Alimonti),這位謙遜的免疫學(xué)家以一己之力負(fù)責(zé)材料制造,并對(duì)IDT的成品進(jìn)行測(cè)試檢驗(yàn)。

“朱迪做到了�！�…我想,她一個(gè)人花了兩年時(shí)間,”科賓格回憶道,“她把所有精力都投入到這項(xiàng)其實(shí)很單調(diào)乏味的工作中�！�

阿里蒙蒂于2017年死于癌癥,她的前同事稱她是埃博拉病毒疫苗的無(wú)名英雄。

在獲得疫苗系統(tǒng)的專利,并從惠氏制藥(Wyeth Pharmaceuticals)獲得使用其平臺(tái)生產(chǎn)埃博拉和其他出血熱病毒疫苗的許可后,溫尼伯實(shí)驗(yàn)室與各種大大小小的制藥公司進(jìn)行了洽談,尋找開發(fā)合作伙伴。

唯一感興趣的是BioProtection Systems,這家小公司是從癌癥疫苗生物技術(shù)公司NewLink Genetics分拆而來(lái)。

這和埃博拉病毒及傳染病疫苗平臺(tái)(BioProtection Systems將為其發(fā)放許可)沒(méi)有任何關(guān)系。這只是一個(gè)單純的增強(qiáng)投資組合,以便吸引資金的商業(yè)決定。

沒(méi)想到,這卻是一筆大買賣。

公司同意向病毒疫苗專利的官方持有者加拿大政府支付約15．6萬(wàn)美元用于每項(xiàng)產(chǎn)品的開發(fā),幾年后的一項(xiàng)修正案將這一數(shù)額增加到約36萬(wàn)美元。雖然理論上加拿大政府可以獲得專利銷售收入,但其實(shí)這些專利從未被指望有什么受益。

該公司后來(lái)被并入Lumos Pharma,然后被束之高閣。直到2013年西非的幾內(nèi)亞爆發(fā)埃博拉疫情。

疫情可能始于2013年底,并迅速蔓延,到2014年3月23日,WHO已經(jīng)錄得49例病例和29人死亡;第二天,記錄又增加了86例病例和59人死亡。很快,調(diào)查人員首次在城市環(huán)境發(fā)現(xiàn)確診病例,鄰國(guó)利比里亞和塞拉利昂也開始告急,形勢(shì)迅速惡化。

2014年埃博拉病毒影響范圍(圖片來(lái)自WHO)

目睹這一人間慘劇的科賓格向WHO提出提供疫苗,遭到了拒絕。幾周后,正在開發(fā)埃博拉疫苗的葛蘭素史克(GSK)也向WHO提供了疫苗,但也遭到拒絕。

科賓格向無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織(Doctors Without Borders)的埃博拉病毒專家阿曼德·斯普雷徹博士(Armand Sprecher)提出發(fā)放疫苗的建議,后者是VSV疫苗的堅(jiān)定支持者。在斯普雷徹的推動(dòng)下,無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織開始推動(dòng)VSV疫苗的使用。

2014年8月8日,WHO宣布此次疫情為全球突發(fā)衛(wèi)生事件。幾天后,加拿大政府宣布將向該機(jī)構(gòu)捐贈(zèng)疫苗。

不過(guò),當(dāng)時(shí)普遍認(rèn)為,在非洲使用未經(jīng)測(cè)試的藥物或疫苗是不道德的。當(dāng)?shù)亟?jīng)常缺乏臨床防護(hù)措施,人們對(duì)1996年輝瑞(Pfizer)使用腦膜炎藥物導(dǎo)致11個(gè)孩子死亡的醫(yī)療事故記憶猶新。

WHO召開了一次會(huì)議,得出結(jié)論:考慮到埃博拉病毒帶來(lái)的巨大威脅,嘗試實(shí)驗(yàn)性疫苗和療法“在倫理上勢(shì)在必行”。會(huì)議同時(shí)也決定,臨床試驗(yàn)首先必須評(píng)估其安全性及合適的劑量。很顯然,持有疫苗許可的NewLink沒(méi)有承擔(dān)這項(xiàng)工作所需的專業(yè)知識(shí)及能力。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和沃爾特里德陸軍研究所(WRAIR)的研究人員開始計(jì)劃臨床Ⅰ期試驗(yàn),以確定合適的疫苗劑量。其他研究人員也開始在瑞士、德國(guó)、加蓬和肯尼亞進(jìn)行試驗(yàn)。

WHO和其他相關(guān)機(jī)構(gòu)開始尋找更有經(jīng)驗(yàn)的制藥公司進(jìn)行合作,或者選擇從NewLink購(gòu)買疫苗。

靠譜的伙伴并不多,賽諾菲巴斯德對(duì)此并不感興趣;諾華已經(jīng)將其疫苗部門出售給了葛蘭素史克(GSK),后者正在加緊測(cè)試自己的埃博拉實(shí)驗(yàn)性疫苗;強(qiáng)生的疫苗部門楊森(Janssen)也在研制疫苗,但不如葛蘭素史克或Newlink成熟。只有默沙東,在VSV疫苗所用的細(xì)胞類型上有生產(chǎn)疫苗的經(jīng)驗(yàn)。

從2014年10月開始探索性談判,直到2014年11月默沙東宣布同意向NewLink公司支付5000萬(wàn)美元購(gòu)買rVSV-ZEBOV疫苗的生產(chǎn)許可,僅僅只花了一個(gè)月時(shí)間。這在藥品交易上已經(jīng)算得上神速。

與此同時(shí),美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和沃爾特里德陸軍研究所的研究人員也就疫苗的合適劑量達(dá)成一致。情況看上去即將好轉(zhuǎn)。

所謂好事多磨�？瀑e格突然發(fā)現(xiàn),最初用于試驗(yàn)的疫苗與最終的疫苗成品在關(guān)鍵特征上有巨大的變化。

從最早的迭代開始,該疫苗就是用扎伊爾型埃博拉病毒株(Mayinga)的糖蛋白制成。但由德國(guó)承包商IDT Biologika制造的人用疫苗卻含有另外類型的扎伊爾型埃博拉病毒株的糖蛋白。

科賓格調(diào)查后發(fā)現(xiàn),為IDT Biologika準(zhǔn)備材料的阿里蒙蒂在一位主管的指示下使用了不同類型的糖蛋白。沒(méi)有人注意到,在人體上進(jìn)行試驗(yàn)的疫苗與在動(dòng)物身上進(jìn)行了徹底研究的疫苗并不相同。

科賓格火速向美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)發(fā)送了電子郵件,但沒(méi)能收到回復(fù)。盡管已經(jīng)進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn),為防萬(wàn)一,科賓格還是緊急向費(fèi)爾德曼運(yùn)送了一批新的疫苗,方便后者在猴子身上進(jìn)行測(cè)試,以確保這一變化不會(huì)影響疫苗的效力。

在臨床Ⅰ期和Ⅱ期研究人員處理數(shù)據(jù)的同時(shí),其他研究人員正在準(zhǔn)備關(guān)鍵的臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn),這將告訴世界疫苗是否真的有效。

與此同時(shí),物流倉(cāng)儲(chǔ)的問(wèn)題也需要考慮。由于缺乏通常需要的足夠時(shí)間來(lái)開發(fā)耐熱配方,rVSV-ZEBOV要求在低于-80℃～-60℃的超低溫環(huán)境中冷藏。這在幾乎沒(méi)有電網(wǎng)且酷熱難耐的非洲地區(qū)是一個(gè)不可能完成的任務(wù),其難度絲毫不低于疫苗研發(fā)。

好消息是,多年前就意識(shí)到這個(gè)問(wèn)題的比爾·蓋茨(沒(méi)錯(cuò),就是你知道的那個(gè)比爾·蓋茨)通過(guò)自己投資的科研機(jī)構(gòu)Global Good一直在全球范圍招募伙伴,合作開發(fā)一種便攜且功能強(qiáng)大的疫苗保存設(shè)備。他們找到了來(lái)自中國(guó)青島的澳柯瑪。

-80℃～-60℃的超低溫意味著每一個(gè)罐體的真空度強(qiáng)度至少需要達(dá)到普通真空容器的100倍。同時(shí),內(nèi)置冰塊保溫的屬性要求設(shè)備必須完美隔熱,在輻射、傳導(dǎo)和對(duì)流三個(gè)熱傳遞方式上做到最佳。

Global Good在2010年就找到了一種能夠在極端溫度條件下保護(hù)航天器的太空絕熱材料用來(lái)制作隔熱層,解決了部分問(wèn)題。

雙方在制作用于減少設(shè)備內(nèi)部冷量反向外傳的關(guān)鍵部件——位于腔體內(nèi)的雙金屬環(huán)時(shí)遇到了難題。雙方專家認(rèn)為不銹鋼和鋁合金的復(fù)合材料最合適,但兩者恰恰又是最不易被焊接在一起的材料。最終,在反復(fù)研發(fā)后,通過(guò)爆破焊接這樣的激進(jìn)工藝達(dá)成了目標(biāo)。

2014年,Global Good和澳柯瑪終于合作制造出名為Arktek的低溫存儲(chǔ)設(shè)備,用于普通疫苗。這種啤酒桶大小的設(shè)備被綁在駱駝背上,穿越酷熱沙漠抵達(dá)疫區(qū)。在斷電的情況下,僅靠一個(gè)批次的冰排,它就可以將疫苗在2℃～8℃環(huán)境下儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)1個(gè)多月之久,從而滿足約6000人社區(qū)的需要。

2015年,Arktek再次升級(jí)——在斷電情況下,該設(shè)備可以保持-80℃～-60℃的超低溫冷凍環(huán)境長(zhǎng)達(dá)120-144小時(shí),解決了V920的運(yùn)送問(wèn)題。

回到2014年,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院已經(jīng)與利比里亞達(dá)成協(xié)議,對(duì)葛蘭素史克疫苗和默沙東的VSV疫苗進(jìn)行測(cè)試。同時(shí),美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心將在塞拉利昂測(cè)試這些疫苗。

幾內(nèi)亞也希望能夠參與臨床實(shí)驗(yàn),但該國(guó)的衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施較為薄弱,沒(méi)有臨床實(shí)驗(yàn)的能力。WHO不得不宣布在無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織的幫助下在幾內(nèi)亞開展實(shí)驗(yàn)。

該計(jì)劃采用“環(huán)形接種”的方法。與埃博拉病毒感染者有過(guò)直接接觸的人,以及他們的接觸者,都將接種疫苗。這既可以保護(hù)處于病毒傳播路徑中的人,又可以阻止病毒傳播。

實(shí)驗(yàn)人群被隨機(jī)分配為立即注射疫苗,或者延遲21天后接種疫苗兩個(gè)對(duì)照組。如果延遲21天后接種疫苗的分組中出現(xiàn)更多感染病例,則說(shuō)明疫苗起作用了。

這種方法與經(jīng)典試驗(yàn)不同。在經(jīng)典實(shí)驗(yàn)中,參與者被隨機(jī)挑選注射藥物或安慰劑,研究人員和參與者都不知道自己使用的是實(shí)際的藥物還是安慰劑。最終,通過(guò)盲測(cè)獲得實(shí)證。

6月,進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)得出結(jié)論,不太可能有足夠的額外病例來(lái)改變研究結(jié)果。疫苗的確可以起效。

從接種疫苗后10天(免疫系統(tǒng)對(duì)疫苗產(chǎn)生反應(yīng)所需的時(shí)間)開始,立即接種疫苗的人群中沒(méi)有再出現(xiàn)病例,但在延遲接種的人群中出現(xiàn)了新增病例。因此,數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議,衛(wèi)生工作者應(yīng)在發(fā)現(xiàn)埃博拉感染者后盡快為其接種疫苗。

2015年7月31日,在加拿大政府捐贈(zèng)疫苗不到一年時(shí)間后,《柳葉刀》(The Lancet)發(fā)表了試驗(yàn)結(jié)果:在不到12個(gè)月的時(shí)間里,從“人體首次”劑量研究到臨床Ⅲ期共進(jìn)行了12次臨床試驗(yàn)。在此之前,幾內(nèi)亞從未進(jìn)行如此大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn),這是一項(xiàng)非凡的科學(xué)和后勤成就。

幾內(nèi)亞是唯一得出結(jié)論的試驗(yàn),在塞拉利昂和利比里亞進(jìn)行的試驗(yàn)在沒(méi)有招募到足夠患者進(jìn)行試驗(yàn)的情況下提前結(jié)束。

雖然每個(gè)人都想要一種有效的埃博拉疫苗,但對(duì)于適應(yīng)性設(shè)計(jì)研究是否足以證明默沙東的疫苗合格,人們展開了激烈的辯論。

幾乎在實(shí)驗(yàn)結(jié)果出來(lái)的同時(shí),就有人認(rèn)為這不是一項(xiàng)研究,只是一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。這些發(fā)現(xiàn)和研究方法都受到了批評(píng),直到現(xiàn)在仍然受到專家質(zhì)疑。2017年,美國(guó)國(guó)家科學(xué)院發(fā)布了一份關(guān)于在埃博拉病毒疫情爆發(fā)期間進(jìn)行研究的報(bào)告,對(duì)試驗(yàn)的方式和結(jié)果提出了質(zhì)疑。

報(bào)告認(rèn)為疫苗也許可能如初步報(bào)告所述,為接種疫苗的人提供“實(shí)質(zhì)性保護(hù)”;但無(wú)法確定其效力的大小。實(shí)際上,疫苗的作用可能相當(dāng)?shù)?甚至為零。

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)疫苗100%有效。然而,參加試驗(yàn)的人數(shù)有限,并且沒(méi)有一種疫苗每次都有效。盡管如此,這已經(jīng)足以說(shuō)服默沙東疫苗研發(fā)。

默沙東的計(jì)劃得到了美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部下屬的生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展管理局(BARDA)的支持。BARDA在西非疫情爆發(fā)期間開始資助rVSV-ZEBOV,并已花費(fèi)約1．75億美元支持疫苗生產(chǎn)和驗(yàn)證默沙東在德國(guó)的疫苗生產(chǎn)設(shè)施。

2018年春天,當(dāng)埃博拉病毒在剛果民主共和國(guó)爆發(fā)時(shí),該國(guó)同意根據(jù)“同情使用”協(xié)議使用該疫苗。“同情使用”協(xié)議是沒(méi)有批準(zhǔn)的療法在臨床試驗(yàn)中使用的協(xié)議。

在宣布疫情爆發(fā)8天后,剛果民主共和國(guó)開始接種疫苗,超過(guò)26萬(wàn)人接種了疫苗。

2019年11月11日,rVSV?G-ZEBOV-GP獲得了歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn),這是疫苗首次獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的許可。12月21日,FDA在美國(guó)批準(zhǔn)了該疫苗。

默沙東的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人貝絲·安·科勒(Beth-Ann Coller)是該疫苗的另一位無(wú)名英雄,她在疫苗獲批時(shí)不禁哽咽,“我們很激動(dòng),也很自豪�！�

如果運(yùn)氣爆棚,2019-nCoV疫苗最快可在16周完成

就在不久前,位于紐約的再生元(Regeneron)制藥收到了一個(gè)紙箱,其中有一支試劑瓶。瓶子內(nèi)部是則是2019-nCoV(新型冠狀病毒)的一段遺傳密碼片段。不用擔(dān)心的是,這只是完整基因組的一小段,因此,它并不具有傳染性。

這些素材在如今并不難獲得,生物技術(shù)公司只需要向合成基因組供應(yīng)商付費(fèi)就可以獲得。這是如今開發(fā)生物醫(yī)藥的標(biāo)準(zhǔn)流程,和你在電商上買零食其實(shí)并沒(méi)有什么本質(zhì)區(qū)別。當(dāng)然,你在京東或者天貓上是不可能買到的。

明星藥企吉利德(Gilead Sciences)已經(jīng)向我國(guó)運(yùn)送了瑞德西韋進(jìn)行臨床試驗(yàn),看看能不能對(duì)遏制病毒有作用。

除此之外,多家藥企也迅速做出反應(yīng),試圖開發(fā)出2019-nCoV病毒疫苗。除了再生元和吉利德外,強(qiáng)生、Moderna Therapeutics、Inovio Pharmaceuticals、Novavax和位于舊金山的初創(chuàng)公司Vir Biotechnology也在開發(fā)疫苗。

盡管傳統(tǒng)來(lái)說(shuō)制備疫苗需要花費(fèi)熟練的時(shí)間,但根據(jù)過(guò)往的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看,疫苗最快也可以在16周完成。

不過(guò),在疫情爆發(fā)旗艦開發(fā)藥物和疫苗非常困難,線索的不足會(huì)使得這些努力大部分化為烏有。一個(gè)重要的原因在于,在實(shí)驗(yàn)室小白鼠上起作用的東西往往會(huì)在人身上失敗。

因此,再生元一直嘗試對(duì)小白鼠進(jìn)行基因改造,以使其具有完整的人類免疫系統(tǒng)。這樣,一旦研究人員為小白鼠注入異物,其免疫系統(tǒng)就會(huì)產(chǎn)生人類抗體,這將極大改變藥物開發(fā)的曲線。再生元旗下的濕疹藥物Dupixent及癌癥免疫藥Libtayo就是這樣開發(fā)出來(lái)的。

如果這個(gè)方式奏效,再生元的轉(zhuǎn)基因小白鼠或許可以幫助我們盡快開發(fā)出2019-nCoV病毒疫苗。

根據(jù)頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)于2月3日刊發(fā)的論文顯示:2019年12月26日,上海市公共衛(wèi)生臨床中心科研項(xiàng)目常規(guī)收集到武漢市中心醫(yī)院和武漢市疾控中心的不明原因發(fā)熱患者標(biāo)本一份。

2020年1月5日凌晨,研究團(tuán)隊(duì)從標(biāo)本中檢測(cè)出一種新型SARS樣冠狀病毒,并通過(guò)高通量測(cè)序獲得了該病毒的全基因組序列(GenBank:MN908947)。

1月11日,研究團(tuán)隊(duì)在《病毒學(xué)組織》網(wǎng)站(virological．org)發(fā)布了所獲得的新型冠狀病毒全基因組序列,系全球最早公布該病毒序列的團(tuán)隊(duì)。這對(duì)后續(xù)新型冠狀病毒的溯源以及鑒定至關(guān)重要。

1月14日,WHO(WHO)正式將引發(fā)此輪肺炎的病毒命名為2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)。

和SARS和MERS一樣,2019-nCoV也是一種冠狀病毒,利用其表面的突刺蛋白侵入繞過(guò)細(xì)胞并引發(fā)感染。因此,任何最終治療都必須組織其蛋白質(zhì)到達(dá)靶點(diǎn)。

再生元的研發(fā)團(tuán)隊(duì)研究了病毒基因組序列后,決定將目標(biāo)鎖定在2019-nCoV大約30000個(gè)堿基對(duì)中的10%。在短時(shí)間內(nèi),研究團(tuán)隊(duì)克隆了產(chǎn)生突刺的代碼,并用其修改了原本無(wú)害的病毒顆粒表面,創(chuàng)造出一種偽裝病毒。

這種偽裝病毒可以模仿2019-nCoV的細(xì)胞滲透生物學(xué),但不會(huì)自我復(fù)制,也不會(huì)致病。

隨后的工作就要用到轉(zhuǎn)基因小白鼠。再生元的科學(xué)家會(huì)使用帶有突刺的偽病毒讓小白鼠對(duì)其免疫,從而產(chǎn)生可中斷這種冠狀病毒進(jìn)入細(xì)胞的抗體。

這個(gè)過(guò)程估計(jì)會(huì)耗時(shí)數(shù)周,并可能產(chǎn)生成千上萬(wàn)種具有輕微差異的抗體。隨后,研究人員將對(duì)每種抗體進(jìn)行篩選,分離出其中最有效的抗體。隨后,這些抗體將進(jìn)行臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn),也就是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

與此同時(shí),研究人員還會(huì)選定同一靶標(biāo)但彼此不競(jìng)爭(zhēng)的抗體備份,以增加病毒變異后疫苗依然起效的機(jī)會(huì)。

在嚴(yán)峻的疫情面前,最先開發(fā)出病毒疫苗的藥企將占盡優(yōu)勢(shì),遲到者將很可能不得不退出市場(chǎng)。當(dāng)然,前面的前提是能夠成功完成開發(fā),在疫苗開發(fā)歷史上,失敗的可能性遠(yuǎn)比成功的可能性更大,研發(fā)失敗將會(huì)竹籃打水一場(chǎng)空。另外,和開發(fā)SARS疫苗時(shí)一樣,疫苗還沒(méi)有開發(fā)完成疫情就可能結(jié)束,藥企將血本無(wú)歸。

既然有著如此巨大的風(fēng)險(xiǎn),為何大家還會(huì)趨之若鶩。拯救人類當(dāng)然是一方面,但是對(duì)比埃博拉病毒開發(fā)的一波三折,藥企們顯然并不是慈善家——正是因?yàn)槲覈?guó)巨大的市場(chǎng)和購(gòu)買力,藥企們才會(huì)有足夠的動(dòng)力聞風(fēng)而動(dòng)。

然而,我們也沒(méi)有必要在疾病中污名化商業(yè)。我們必須承認(rèn),正是因?yàn)樯虡I(yè)力量,才能讓藥企愿意承擔(dān)這些巨大風(fēng)險(xiǎn)。商業(yè)的發(fā)展也使其在對(duì)抗疫情的過(guò)程中不止能夠出錢出力,也可以自身的商業(yè)模式和技術(shù)能力起到更有力、更多元化的作用。

與此同時(shí),我們更應(yīng)該從歷史中學(xué)到教訓(xùn)——對(duì)自然的敬畏。畢竟,在自然面前,人類實(shí)在是太過(guò)渺小了。

武漢加油!中國(guó)加油!人類加油!