疫苗接種方案值得慎重考慮

隨著對(duì)疫苗免疫衰退速度的認(rèn)知加深，近年來(lái)人們開(kāi)始對(duì)一些公共衛(wèi)生決策產(chǎn)生擔(dān)憂(yōu)。2016年，瑞士日內(nèi)瓦的世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)整了其關(guān)于黃熱病疫苗的強(qiáng)制規(guī)定。黃熱病疫苗是一種減毒形式的疫苗，從20世紀(jì)40年代開(kāi)始廣泛使用，已經(jīng)幫助了數(shù)百萬(wàn)免于感染和死亡。三年前，黃熱病相關(guān)的專(zhuān)家委員會(huì)在一份報(bào)告中稱(chēng)，在全球超過(guò)5．4億接種了黃熱病疫苗的人群中，僅發(fā)現(xiàn)了12例黃熱病。因此，世衛(wèi)組織將黃熱病疫苗的接種方案，從每10年進(jìn)行一次加強(qiáng)免疫改為單次終生免疫。

Slifka認(rèn)為這是一個(gè)錯(cuò)誤。除了科研身份之外，他還是Najít Technologies的總裁，一家生產(chǎn)新型黃熱病疫苗的公司。在2016年12月的《Expert Review of Vaccines》中，他和他在Najít的同事Ian Amanna指出，在專(zhuān)家委員會(huì)眼中近乎完美的保護(hù)背后，還藏有另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，即許多接種疫苗的人從未接觸過(guò)黃熱病。他們?cè)谖恼轮刑岬搅艘豁?xiàng)巴西的研究。該研究報(bào)告了僅在巴西，接種疫苗不超過(guò)35年的人中就有459例患病。而這些患者中的52％，距上次接種疫苗已經(jīng)過(guò)去了10年以上�！爸挥�80％的人能在一次黃熱病疫苗注射后獲得永久免疫�！盨lifka說(shuō)。

有關(guān)黃熱病抗體的數(shù)據(jù)支持該論點(diǎn)。Slifka和Amanna指出，在疾病控制和預(yù)防中心（CDC）的一份綜述中，研究人員們分析了可以“中和”病毒的黃熱病抗體的血液水平。這一指標(biāo)對(duì)疫苗有效性至關(guān)重要。該綜述共包括了九項(xiàng)相關(guān)研究。其中四項(xiàng)研究是在黃熱病病毒傳播地區(qū)的人群中進(jìn)行，隨后發(fā)現(xiàn)97．6％的人在接種疫苗的10年后仍可以檢測(cè)到足夠濃度的黃熱病病毒抗體。但在其他五項(xiàng)研究中，對(duì)于黃熱病很少或沒(méi)有黃熱病的地區(qū)，只有83．7％接種了疫苗的人有這種免疫水平。Slifka認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)表明，如果不定期接觸病原體，人們就會(huì)逐漸失去疫苗提供的保護(hù)。“我們需要至少一次加強(qiáng)免疫�！彼�說(shuō)。

Plotkin說(shuō)，他也認(rèn)為世衛(wèi)組織應(yīng)該重新考慮其減少加強(qiáng)免疫的建議。

世衛(wèi)組織負(fù)責(zé)評(píng)估疫苗的專(zhuān)家委員會(huì)發(fā)言人則表示，他們會(huì)繼續(xù)研究有關(guān)黃熱病病例的新數(shù)據(jù)，并密切監(jiān)測(cè)接受單劑接種人群的免疫持續(xù)時(shí)間�！澳壳盀橹沟淖C據(jù)并不足以支持加強(qiáng)免疫的必要性�！卑l(fā)言人說(shuō)。他同時(shí)指出世界衛(wèi)生組織曾提醒過(guò)不要過(guò)度解讀抗體數(shù)據(jù)。

卷土重來(lái)的百日咳

1991年，一些疫苗學(xué)家也曾質(zhì)疑過(guò)改用更安全百日咳疫苗的決定。在此前的幾十年間，美國(guó)和其他國(guó)家用滅活的“百日咳博德特氏菌”制成的疫苗取得了巨大成功。但這種“全細(xì)胞”疫苗成為了大約40年前一項(xiàng)抗病毒運(yùn)動(dòng)的核心內(nèi)容。因?yàn)橛幸粋�(gè)種說(shuō)法稱(chēng)，在極少數(shù)情況下這種滅活疫苗會(huì)造成嚴(yán)重的神經(jīng)損傷，盡管這種說(shuō)法仍有一定的爭(zhēng)議。所以后來(lái)，人們用滅活的百日咳毒素取代了它。

新型的百日咳疫苗與破傷風(fēng)和白喉疫苗一起做成了一種三聯(lián)疫苗。ACIP要求在嬰兒期和12歲之間使用六劑三聯(lián)疫苗。然后建議成人每10年進(jìn)行一次破傷風(fēng)和白喉的加強(qiáng)免疫。盡管疫苗接種被嚴(yán)格執(zhí)行，但在2010－11和2014－15期間，加州還是發(fā)生了兩次大規(guī)模百日咳爆發(fā)，造成約20000人患病。

為了確定是否是免疫衰退在其中作祟，北加州的凱撒醫(yī)療從2006年到2015年對(duì)超過(guò)4000名兒童進(jìn)行了檢查。該小組通過(guò)分析指出，接種了第五次疫苗（一般是4－6歲的兒童）兒童的免疫強(qiáng)度每年約衰退27％�！拔覀�?cè)谂c百日咳的斗爭(zhēng)中會(huì)變得越來(lái)越弱勢(shì)，直到一種能提供更持久保護(hù)的疫苗出現(xiàn)，”這是研究人員們?cè)谒麄儼l(fā)表于《Vaccine》的論文中得出的結(jié)論。

Slifka說(shuō)用無(wú)細(xì)胞疫苗取代細(xì)胞疫苗并沒(méi)有必要，甚至是個(gè)錯(cuò)誤�！盁o(wú)細(xì)胞疫苗剛接種時(shí)能提供80％到90％的保護(hù)，但在接下來(lái)的幾年里會(huì)急速衰退�！彼�說(shuō)，“這導(dǎo)致許多兒童在11歲或12歲的第五劑和第六劑疫苗之間十分容易感染。”（百日咳在青少年和成人中只會(huì)引起輕微的癥狀，但在年幼的兒童中卻可能致命。）

諷刺的是，三聯(lián)疫苗的另外兩個(gè)疫苗卻有令人驚訝的持久力。Slifka工作的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中心從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上抽血，以監(jiān)測(cè)猴子和其他非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的潛在感染情況。Slifka、Amanna和他們的同事收集了26年間血液樣本，并評(píng)估了疫苗接種后破傷風(fēng)和白喉細(xì)菌的抗體衰退的速度。他們?cè)?018年的《PLOS Biology》上報(bào)道說(shuō)，人們?cè)诮臃N的40年后才會(huì)開(kāi)始失去對(duì)這兩種病原體的保護(hù)性免疫�！拔覀兊拿庖吡λ�平比我們以前以為的要高得多�！盨lifka說(shuō)。

Slifka指出，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)不再建議那些在童年接受過(guò)完整疫苗接種的成年人繼續(xù)進(jìn)行破傷風(fēng)和白喉的加強(qiáng)免疫。他認(rèn)為ACIP也應(yīng)該考慮撤銷(xiāo)其對(duì)加強(qiáng)免疫的建議。他估計(jì)削減這些接種每年將為美國(guó)節(jié)省大約10億美元。

HPV疫苗帶來(lái)耐用性研究新線索

三重疫苗中的一種疫苗迅速衰退而其他疫苗幾乎終生工作這一現(xiàn)象，只是讓疫苗耐用性變得更加神秘，卻不能成為研究疫苗耐用性的線索。而另一種針對(duì)HPV的特殊疫苗卻提供了新的線索。

由于擔(dān)心減毒或滅活的HPV疫苗可能仍然含有致癌的病毒成分，研究人員們通過(guò)遺傳工程改造了另一種病毒來(lái)制造無(wú)毒的HPV病毒表面蛋白。該蛋白會(huì)自組裝成所謂的病毒樣顆粒（VLP）。試驗(yàn)表明，幾乎所有接種過(guò)這種不具感染性的VLP的人都會(huì)產(chǎn)生高水平的HPV中和抗體。這些水平在2年后緩慢下降，但至少可以保持十年的免疫效果。這種疫苗的開(kāi)發(fā)者，腫瘤學(xué)家John Schiller說(shuō)：“在我們用疫苗進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，我們真的不知道我們會(huì)得到如此高效和持久的抗體反應(yīng)�！�

VLP改變了人們對(duì)疫苗持久性的認(rèn)知。在VLP之前，人們一直認(rèn)為耐久性主要來(lái)自于記憶B細(xì)胞在感染發(fā)生時(shí)的復(fù)蘇和增殖。Schiller指出，HPV疫苗接種者的中和抗體血液水平常年保持不變。“如果是我們此前以為的模式，你應(yīng)該能看到抗體水平上下波動(dòng)�！彼�說(shuō)。

Schiller和其他人認(rèn)為，VLPs引發(fā)了另一種B細(xì)胞的產(chǎn)生，人們稱(chēng)之為長(zhǎng)壽漿細(xì)胞（LLPCs）。它們存在于骨髓中并不斷產(chǎn)生對(duì)抗不同外來(lái)抗原的特異性抗體�！安《緲宇w粒顯然是引發(fā)LLPC的最佳方式，”席勒說(shuō)。

隨著HPV疫苗的成功，VLP已成為一種時(shí)興的疫苗策略。中國(guó)市場(chǎng)上的戊肝疫苗用的就是VLP。流感，諾如病毒，基孔肯雅熱，腦炎，瘧疾和登革熱的VLP疫苗也都在開(kāi)發(fā)中。

然而，沒(méi)有人確切地知道VLP是如何刺激免疫系統(tǒng)制造LLPC的。Schiller指出了瑞士蘇黎世大學(xué)的諾獎(jiǎng)得主Rolf Zinkernagel及其當(dāng)時(shí)的研究生馬丁·巴赫曼的工作。他們?cè)?5年前報(bào)道，病毒表面密集，高度重復(fù)的蛋白質(zhì)會(huì)引發(fā)最強(qiáng)的抗體反應(yīng)。VLP就是這樣一種結(jié)構(gòu)。理論上，這讓病毒抗原可以與B細(xì)胞表面上的大量受體“交聯(lián)”。這會(huì)進(jìn)一步在免疫細(xì)胞中觸發(fā)一系列信號(hào)，從而產(chǎn)生強(qiáng)大，持久的抗體。但具體的機(jī)理又是怎樣呢？“這問(wèn)題價(jià)值千金�！盨lifka說(shuō)。

他說(shuō)，這些未知事物讓他感到沮喪。他還對(duì)實(shí)驗(yàn)室的疫苗研究與流行病調(diào)查數(shù)據(jù)之間的脫節(jié)感到難過(guò)�！拔覀�?cè)撊绾谓鉀Q這個(gè)問(wèn)題？”他問(wèn)，“我們需要讓流行病學(xué)家和免疫學(xué)家溝通交流雙方的發(fā)現(xiàn)。大家都可以從中學(xué)到很多東西。”

2019年北美的流感季節(jié)即將結(jié)束。疾病預(yù)防控制中心估計(jì)，該病毒使近4000萬(wàn)人患病，50萬(wàn)人住院，并導(dǎo)致多達(dá)50，000人死亡。而在今年1月又一次接種了疫苗的Stanley Plotkin和他的妻子都沒(méi)有得病�；蛟S，我們應(yīng)該對(duì)疫苗的耐久性問(wèn)題重視起來(lái)，沒(méi)有一勞永逸的保護(hù)方案。