中國創(chuàng)新藥的市場困局

雖然�？颂婺岷桶⑴撂婺嶙鳛槲覈�的創(chuàng)新藥明星，其成就值得大書特書，但是中國的創(chuàng)新藥和美國相比還有非常大的差距�！吨袊�藥學(xué)雜志》2016年4月的統(tǒng)計(jì)顯示，近15年中國的一類新藥只有33個(gè)，而美國是413個(gè)，兩者之間的差距仍舊巨大。

而且中國的新藥絕大部分是Me－too，少數(shù)是Me－only和Me－better。（Me－too指藥物具有相同的作用靶點(diǎn)，相同的活性基團(tuán)；Me－better指藥物具有改良型的作用靶點(diǎn)及活性基團(tuán)，使改良后的藥物療效和安全性更好。Me－only指藥物具有全新的作用靶點(diǎn)作用機(jī)制和全新的活性成分。）

制約我國創(chuàng)新藥發(fā)展的主要瓶頸有兩個(gè)方面。在研發(fā)方面，源頭創(chuàng)新少，企業(yè)規(guī)模小，研發(fā)資金的不足和高端人才的缺乏使得我們的研發(fā)成果稀缺，在研項(xiàng)目也扎堆在一些主要靶點(diǎn)上。在審批方面，上市審批時(shí)間長，國產(chǎn)創(chuàng)新藥審批慢于進(jìn)口藥。

2003－2012年，國產(chǎn)新藥臨床申請（IND）申報(bào)數(shù)量每年維持在30個(gè)左右的水平。

2012－2018年，國產(chǎn)新藥臨床申請（IND）數(shù)量大幅攀升。2017年，國產(chǎn)IND數(shù)量達(dá)到131個(gè)，同比增長46％；2018年，國產(chǎn)IND數(shù)量達(dá)到224個(gè)，同比增長71％。新藥IND的持續(xù)增長給創(chuàng)新配套的CRO和CMO帶來長期趨勢性利好，同時(shí)也產(chǎn)生了臨床資源的爭奪。中國的醫(yī)藥創(chuàng)新已經(jīng)從仿制開始逐步在往創(chuàng)新方向轉(zhuǎn)變。

2019年，預(yù)計(jì)國產(chǎn)創(chuàng)新藥的獲批數(shù)量或?qū)⑦M(jìn)一步增多。

2018年內(nèi)提交上市申請的國產(chǎn)新藥數(shù)量達(dá)到15個(gè)，預(yù)計(jì)2019年獲批的國產(chǎn)新藥大概率超過10個(gè)。

十多年來，國家在花大力促進(jìn)新藥研發(fā)，“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)自2008年開始實(shí)施。專項(xiàng)在促進(jìn)創(chuàng)新藥研發(fā)與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展、填補(bǔ)國家空白方面獲得了一定的成績。2008年到2018年，新藥專項(xiàng)共部署項(xiàng)目（課題）1641項(xiàng)，投入中央財(cái)政資金143億元，新藥專項(xiàng)支持的94個(gè)品種獲得新藥證書，催生28個(gè)一類新藥，比專項(xiàng)實(shí)施以前的新藥數(shù)量提升5倍。

近5年國內(nèi)生物技術(shù)呈現(xiàn)出爆發(fā)態(tài)勢，但相應(yīng)也帶來了更為激烈的紅海競爭態(tài)勢。目前國內(nèi)生物藥同靶點(diǎn)申報(bào)的扎堆程度顯著超過化學(xué)藥，既包括以PD－1／L1和CAR－T為代表的一線創(chuàng)新藥，也包括以利妥昔、曲妥珠、貝伐珠等為代表的生物仿制藥。

中國的創(chuàng)新藥在之前很難被國際接受，即使中國在進(jìn)入ICH之后也是同樣的情況。2007年－2015年間，中國首發(fā)上市的19個(gè)1．1類新藥，沒有一個(gè)在ICH成員國中上市，只有一款藥列入Citeline年度新藥目錄，就是�？颂婺帷Ｎ覀兿Ｍ�后續(xù)的中國創(chuàng)新藥，能夠在研發(fā)領(lǐng)域被國際所認(rèn)可，不管是Me－too還是Me－better，被認(rèn)可首先是最重要的。

2019年，很有可能成為中國創(chuàng)新藥走出國際的元年。目前已經(jīng)有多個(gè)國產(chǎn)創(chuàng)新藥處于全球臨床Ⅲ期狀態(tài)，預(yù)計(jì)在2019年，萬春布林的普那布林、百濟(jì)神州的贊布替尼、貝達(dá)藥業(yè)的恩莎替尼和億帆醫(yī)藥的貝格司亭均有望在美國提交上市申請或者完成臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入一個(gè)新的階段，創(chuàng)新藥將從國內(nèi)走向世界。

加速進(jìn)口創(chuàng)新藥的審批

藥審的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為臨床研究審批和新藥上市審批，從目前審批時(shí)間的設(shè)置來看，中國的臨床研究法定審批時(shí)間相對美國、歐盟、日本等國家偏慢。2018年中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，其中，優(yōu)先審評模式將大大加速新藥上市速度。

優(yōu)先審批制度對于進(jìn)口創(chuàng)新藥快速進(jìn)入中國有更大的積極意義。此前，我國現(xiàn)行政策要求進(jìn)口創(chuàng)新藥必須在國外獲準(zhǔn)上市后才可到中國申請上市。

在中國上市還需要經(jīng)過申請臨床、臨床試驗(yàn)、申請上市等環(huán)節(jié)，一些新藥在中國上市平均要比歐美晚 5年到7年。

為解決臨床試驗(yàn)審評時(shí)間過長這個(gè)問題，讓申請人盡快進(jìn)入臨床研究，藥監(jiān)局通過改革將臨床申請從10個(gè)月縮短至60天左右。同時(shí)，為了加快審批審批速度，藥品審評中心近兩年不斷擴(kuò)充審評員隊(duì)伍，目標(biāo)是在2020年能夠達(dá)到1600人審評的隊(duì)伍。

《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》要求接受境外臨床數(shù)據(jù)，支持拓展性臨床試驗(yàn)。因此，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》。對接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的適用范圍、基本原則、完整性要求、數(shù)據(jù)提交的技術(shù)要求以及接受程度均給予明確。這意味著全球新藥在中國上市將節(jié)省時(shí)間和成本，中國患者將有機(jī)會(huì)在國內(nèi)更快合法獲得部分特效藥，企業(yè)研發(fā)費(fèi)用也將有所降低。

2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)兩款PD－1單抗Keytruda和Opdivo用于治療黑色素瘤，這兩款藥品也于2018年來到了中國市場。默沙東公司的PD－1抑制劑帕博利珠單抗注射液（中文商品名可瑞達(dá)，英文名Keytruda）從CDE受理申請到獲批上市，只花了5個(gè)月時(shí)間，堪稱神速。另外，阿斯利康的奧西替尼，總共只花了7個(gè)月的時(shí)間完成審批。而作為對比的國產(chǎn)吡咯替尼（恒瑞醫(yī)藥）和呋喹替尼（和記黃埔）總共花了12個(gè)月和14個(gè)月完成審批，國產(chǎn)創(chuàng)新藥審批略慢于進(jìn)口藥。

默沙東公司的Keytruda在中國市場從審批到上市的速度在加快，另一方面藥品的市場推廣速度也堪稱完美。從藥品審批完成到商業(yè)上市，從商業(yè)上市到快速鋪貨，以及病人快速使用這款藥品，環(huán)環(huán)相扣。

2009年，默沙東合并了先靈公司，雖然先靈的名字沒有保留下來，但是它的腫瘤產(chǎn)品線為默沙東帶來了前所未有的貢獻(xiàn)。

早在進(jìn)入中國市場前，Keytruda就已在美國功成名就，它治愈了患晚期黑色素瘤的美國前總統(tǒng)卡特，也是首個(gè)成功躋身肺癌一線治療的免疫治療藥物、成功征服美國FDA一次獲批15種腫瘤適應(yīng)癥等。

Keytruda是醫(yī)藥史上第一款沒有按照腫瘤部位批準(zhǔn)的藥物，不管腫瘤的原發(fā)病灶在哪里，只要存在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI－H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR），就都可以使用Keytruda進(jìn)行治療。

Keytruda在進(jìn)入中國市場時(shí)，第一個(gè)適應(yīng)癥仍然和美國一樣是以惡性黑色素瘤開始的，單臂臨床試驗(yàn)很快完成。2018年7月20日遞交CDE，總共只花了164天就完成了審批。

雖然所有的大分子藥品必須在得到獲批以后才能生產(chǎn)，但是默沙東通過在中國生產(chǎn)大分子藥物十多年的經(jīng)驗(yàn)，只用了63天，就完成藥品的清關(guān)、包裝設(shè)計(jì)、灌裝和藥檢。

得益于默沙東在前期的準(zhǔn)備工作，空運(yùn)、公路運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)的無縫對接，9月21日下午三點(diǎn)多藥檢報(bào)告出來那一刻，Keytruda從倉庫來到第一個(gè)病人手中，只花了67分鐘就到達(dá)了病房。24小時(shí)，Keytruda在國內(nèi)的銷售額就達(dá)到了1億元人民幣。

腫瘤創(chuàng)新藥成為新一輪研發(fā)熱點(diǎn)

創(chuàng)新藥研發(fā)的本質(zhì)是解決未被滿足的臨床需求，同時(shí)創(chuàng)新藥的發(fā)展與疾病譜的變遷緊密聯(lián)系。攻克心腦血管疾病的創(chuàng)新藥周期已經(jīng)完成，現(xiàn)在迎來的將是以腫瘤為周期的新一輪創(chuàng)新藥周期，也為投資者和創(chuàng)業(yè)者帶來了前所未有機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

一組數(shù)據(jù)顯示，目前的新藥管線中，腫瘤占據(jù)了相當(dāng)大的比例。2017年的管線數(shù)量為4，845個(gè)，約占全部管線的1／3，而且相對2016年同比增長16％。雖然腫瘤創(chuàng)新療法絕大部分被國外的藥品和技術(shù)所占據(jù)，但中國本土企業(yè)在這一輪創(chuàng)新周期中也萌發(fā)了自己的創(chuàng)新力量，為攻克這種不治之癥貢獻(xiàn)著自己的力量。

以攻克腫瘤為周期的這一輪周期正在開啟黃金時(shí)代，使之從絕癥往慢性病轉(zhuǎn)換是未來10－15年醫(yī)藥人的主要任務(wù)。

另一方面，市場需求、技術(shù)進(jìn)步、人才積累、政策和資本支持造就了國產(chǎn)創(chuàng)新藥發(fā)展的基礎(chǔ)，創(chuàng)新藥將是未來醫(yī)療領(lǐng)域非常大的投資機(jī)會(huì)。在貝達(dá)的案例中，我們看到了資本對其前期研發(fā)、臨床試驗(yàn)中的幫助非常大，離開資本，研發(fā)成果無法轉(zhuǎn)化為市場。