CAR－T挑戰(zhàn)實(shí)體瘤，Celyad臨床初期效果可觀

CAR－T治療血液瘤的前景普遍被人看好，但是在治療實(shí)體瘤上卻是一個(gè)難題。而90％的腫瘤都是實(shí)體瘤，用CAR－T治療實(shí)體瘤面對(duì)的技術(shù)難題不僅有靶點(diǎn)難找的問(wèn)題，實(shí)體瘤相對(duì)于血液瘤特殊微環(huán)境，也給CAR－T治療實(shí)體瘤帶來(lái)了不少挑戰(zhàn)。

11月13日，Celyad公司宣布他們正在進(jìn)行的臨床Ⅰ期中，將CAR－T與化療結(jié)合，成功縮小了三名患有侵襲性結(jié)直腸癌的患者的腫瘤，其中一名患者直接進(jìn)入了緩解期，而18名患者的完整結(jié)果預(yù)計(jì)在2019年可以出來(lái)。

而在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，未接受化療的11名患者中，4名實(shí)體瘤患者癥狀緩解下來(lái)。種種數(shù)據(jù)都證明，Celyad在實(shí)體瘤領(lǐng)域取得的進(jìn)展非�？捎^。

Celyad是比利時(shí)一家專注CAR－T細(xì)胞療法的生物制藥公司，公司成立于2007年，已經(jīng)完成4輪融資，總金額6630萬(wàn)歐元。該公司旨在開(kāi)發(fā)治療癌癥的標(biāo)桿性技術(shù)，覆蓋膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性骨髓性白血�。ˋML）、多發(fā)性骨髓瘤7種癌癥，目前有3個(gè)正在開(kāi)發(fā)的臨床項(xiàng)目CYAD－01、CAR－T NKp30和CAR－T B7H6。

Celyad部分研發(fā)管線

其中值得關(guān)注的是該公司的CYAD－01項(xiàng)目，這與傳統(tǒng)的CAR－T不同，CYAD－01療法中CAR包含的是完整的人類自然殺傷蛋白（NKG2D）受體，這種受體在正常細(xì)胞中含量很少，而當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)含量會(huì)大幅上升，因?yàn)樽匀粴�傷蛋白靶向多種不同的癌癥類型，可以從多個(gè)方面攻擊實(shí)體瘤。

基于γδT細(xì)胞的新型CAR－T有望直擊實(shí)體瘤

傳統(tǒng)CAR－T療法基于的還是αβT細(xì)胞，這也是T細(xì)胞最常見(jiàn)的亞型，但是傳統(tǒng)CAR－T也存在一些副作用，讓療效不能發(fā)揮到極致。而在早在2015年，一種在T細(xì)胞中占比僅5％的γδT細(xì)胞特定亞型，被認(rèn)定是腫瘤中它的浸潤(rùn)是患者預(yù)后良好的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)。相對(duì)于αβT細(xì)胞，γδT細(xì)胞是第一道免疫屏障，能夠直接定位和破壞由癌癥相關(guān)轉(zhuǎn)化所引起的“應(yīng)激”細(xì)胞，這是未修飾的αβT細(xì)胞所不具備的能力。

7月19日，吉利德科學(xué)旗下Kite公司與Gadeta生物技術(shù)公司達(dá)成合作，研發(fā)基于γδT細(xì)胞受體的CAR－T療法。這是一個(gè)全新的研究領(lǐng)域，也為CAR－T治療實(shí)體瘤帶來(lái)可能。

前文說(shuō)到實(shí)體瘤不能如血液瘤一樣直接應(yīng)用CAR－T治療的其中一個(gè)原因在于實(shí)體瘤沒(méi)有好的靶點(diǎn)，而這種γδT細(xì)胞的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于，它識(shí)別抗原不用依賴特定的靶標(biāo)（組織相容性復(fù)合體MHC），而可以獨(dú)立識(shí)別MHC，是一種現(xiàn)成的CAR－T候選細(xì)胞，這就為使用CAR－T細(xì)胞治療實(shí)體瘤開(kāi)辟了新道路。

圖片來(lái)源：Gadeta官網(wǎng)視頻截圖

Gadeta是荷蘭一家開(kāi)發(fā)癌癥創(chuàng)新免疫療法的生物公司，該公司基于γδT細(xì)胞受體（TEG）的創(chuàng)新CAR－T療法對(duì)血液瘤和實(shí)體瘤的治愈都有很大潛力。Gadeta成立于2015年，已完成兩輪融資，募集資金700萬(wàn)歐元。

一種保護(hù)機(jī)體免受免疫系統(tǒng)攻擊的神奇CAR－T

前文提到的CAR－T技術(shù)都是為了增強(qiáng)T細(xì)胞在某一方面的功能，而TxCell應(yīng)用的CAR－T卻是為了保護(hù)靶點(diǎn)免受免疫系統(tǒng)攻擊。這種“不隨大流”的CAR－T細(xì)胞就是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或CAR－Treg，在大多數(shù)用CAR－T治療癌癥的潮流下，TxCell開(kāi)發(fā)CAR－T治療自身免疫性疾病。

TxCell是法國(guó)一家應(yīng)用細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病的生物公司，可以說(shuō)是市面上唯一一家將精力投放在CAR－Treg細(xì)胞的公司，擁有專有的CAR－Treg技術(shù)生產(chǎn)開(kāi)發(fā)，是一家具有特色且特立獨(dú)行的公司。該公司成立于2001年，融資5次，累計(jì)金額7170萬(wàn)歐元。在今年7月23日，Sangamo Therapeutics以7200萬(wàn)歐元收購(gòu)了TxCell，利用其專有的CAR－T技術(shù)預(yù)防器官移植的免疫排斥和治療自身免疫疾病。

Tregs是人體內(nèi)天然存在的一類T細(xì)胞亞群，可以抑制殺傷性T細(xì)胞的活性，控制免疫應(yīng)答在一定正常范圍內(nèi)，保持機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的平衡。

TxCell將Treg與自身免疫疾病需要的CAR靶向結(jié)合，將這些修飾過(guò)的CAR－Treg細(xì)胞送到炎癥等疾病的病發(fā)區(qū)，抑制特定組織中不需要的免疫反應(yīng)，相對(duì)于傳統(tǒng)免疫抑制藥物的降低整個(gè)免疫系統(tǒng)活性，CAR－Treg治療自身免疫疾病是精準(zhǔn)且高效的。

TxCell部分研發(fā)管線

TxCell目前進(jìn)展最快的是產(chǎn)品TX200（靶向人類白細(xì)胞抗原A2，HLA－A2），預(yù)計(jì)在2019年完成在歐洲的臨床I／II試驗(yàn)申請(qǐng)，對(duì)腎移植的患者進(jìn)行治療評(píng)估。