復(fù)雜疾病是無數(shù)種影響的綜合結(jié)果，因為基因多效性意味著任何蛋白可能在身體的不同部位發(fā)揮作用。像Pharnext這樣的初創(chuàng)公司假設(shè)藥物也可以具有多效性，它們可以與多種蛋白互動，在體內(nèi)可以產(chǎn)生多種作用。想要發(fā)現(xiàn)能夠解決復(fù)雜疾病的藥物組合，我們必須把機(jī)器學(xué)習(xí)從海量數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)規(guī)律的重要能力，與疾病發(fā)生的結(jié)構(gòu)化機(jī)制有機(jī)地結(jié)合在一起。

而這需要計算機(jī)科學(xué)家和生物學(xué)家之間合作關(guān)系的進(jìn)化。新一代的機(jī)器學(xué)習(xí)手段能夠吸收非常多的數(shù)據(jù)，并且發(fā)現(xiàn)超越相關(guān)性的洞見。然而，駕馭這些“深度學(xué)習(xí)”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，讓它們能夠產(chǎn)生預(yù)測能力，仍然需要構(gòu)筑一些精密的算法系統(tǒng)。

GNS Healthcare公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Colin Hill先生就是構(gòu)筑這些算法系統(tǒng)的工程師之一。他在麻省劍橋創(chuàng)建的公司已經(jīng)花了18年的時間開發(fā)一種稱為REFS的計算機(jī)系統(tǒng)。GNS公司已經(jīng)從安進(jìn)（Amgen）公司的風(fēng)投部和新基公司，以及其它投資人那里募集了3800萬美元，致力于構(gòu)建和調(diào)試疾病的計算機(jī)模型。在最近發(fā)表的一系列研究中，GNS詳細(xì)描述了REFS系統(tǒng)模擬像帕金森病這樣的復(fù)雜疾病時表現(xiàn)出的潛力。

帕金森病是一種非常復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，它的復(fù)雜性和導(dǎo)致疾病的多效性因子讓已有療法的療效非常不一致。然而對于帕金森病來說，基因缺陷導(dǎo)致的一系列網(wǎng)絡(luò)相互作用具有特定的特征，而且運(yùn)動能力的破壞是疾病進(jìn)展最可靠的指標(biāo)。通過將帕金森病患者和健康對照組的遺傳信息導(dǎo)入REFS系統(tǒng)，它可以幫助GNS生成超過100個計算機(jī)模型，預(yù)測導(dǎo)致運(yùn)動功能惡化的機(jī)制。這些模型可以幫助發(fā)現(xiàn)原先未知的基因突變，它們可能加快疾病惡化速度。

這只是這一模型的第一步應(yīng)用。使用這些發(fā)現(xiàn)，GNS能夠讓計算機(jī)模擬5000種不同的隨機(jī)對照臨床試驗，每一個臨床試驗用來預(yù)測不同治療方法會帶來什么樣的疾病進(jìn)展。這種迅速的檢測比用真正人類臨床對照試驗來獲得同樣的結(jié)果要迅速得多。GNS公司已經(jīng)與其它醫(yī)藥企業(yè)達(dá)成合作，應(yīng)用類似的手法來篩選治療糖尿病、ALS、多發(fā)性骨髓瘤、和乳腺癌等疾病的潛在療法。

“我們現(xiàn)在具有了在計算機(jī)上創(chuàng)建人類患者和疾病的替代模型的能力。我們可以使用它們來對每一個藥物進(jìn)行檢測，并且預(yù)測哪些療法會對什么樣的患者有效。”Colin Hill先生說。

這種模擬已經(jīng)不再只是發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。它在回答因果性的問題。如果我們將藥物甲給與了特定患者，而不是藥物乙，會發(fā)生什么？能夠模擬并且回答這種假想問題的能力是AI領(lǐng)域最近才出現(xiàn)的新進(jìn)展。根據(jù)GNS公司的技術(shù)顧問，加州大學(xué)洛杉磯分校的計算機(jī)教授和AI資深研究人員Judea Pearl博士的描述，真正的智能需要從發(fā)現(xiàn)規(guī)律的層面上再進(jìn)一步，能夠基于這些規(guī)律進(jìn)行分析，推斷出假想情況下會發(fā)生什么。數(shù)據(jù)本身如果與機(jī)制相關(guān)的任何理念脫節(jié)，就不能提供任何真正的洞見。

2000到3的篩選過程，AI重新定義“藥物發(fā)現(xiàn)”

再回到Pharnext公司的例子，Cohen博士對Pharnext公司的前景十分看好。同時他也很清楚地認(rèn)識到AI技術(shù)的局限性。谷歌的人工智能AlphaZero在不需要借助任何人類棋譜的情況下，可以在圍棋比賽中能夠戰(zhàn)勝世界的頂尖人類棋手。然而，Cohen博士指出，圍棋的規(guī)則并不復(fù)雜，AlphaZero能夠完全掌握這些規(guī)則。而在生物學(xué)領(lǐng)域，因為多效性的存在，我們還不了解，可能永遠(yuǎn)不能了解所有的規(guī)則。

然而，精心設(shè)計的AI系統(tǒng)能夠讓Pharnext根據(jù)已知的規(guī)則來構(gòu)建模型并且依靠它們來做出選擇。從10000個已知藥物中，藥物開發(fā)模型選出了2000種專利已經(jīng)過期，并且已經(jīng)上市的藥物，這些藥物已經(jīng)被監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為有效和安全。

▲PXT3003的篩選過程（圖片來源：Pharnext公司官網(wǎng)）

為了開發(fā)治療CMT的療法，Pharnext公司先花了一年的時間構(gòu)建這一疾病的網(wǎng)絡(luò)模型。與GNS的帕金森病模型相似，這一網(wǎng)絡(luò)模型能夠顯示基因突變?nèi)绾瓮ㄟ^各種級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)和肌肉障礙�；�于這個模型，計算機(jī)算出57個候選藥物，它們靶向級聯(lián)反應(yīng)中的不同節(jié)點(diǎn)。Pharnext公司然后在體外試驗中對這些藥物進(jìn)行檢測，篩選出22款藥物進(jìn)行動物試驗，最終找出3種藥物的組合進(jìn)入臨床試驗。而最近積極的3期臨床試驗結(jié)果，證實(shí)了PXT3003這款組合療法確實(shí)對級聯(lián)反應(yīng)的多個節(jié)點(diǎn)起到了作用。

Pharnext只用了3年時間進(jìn)行PXT3003的臨床前開發(fā)，沒有AI模型的幫助，臨床前檢測需要的時間將長很多，Cohen博士說，2000個藥物可以構(gòu)成十億種組合，如果在使用體外試驗檢測這些組合將會帶來無數(shù)假陽性結(jié)果和失敗。

Pharnext和GNS公司的進(jìn)展表明AI技術(shù)正在不斷成長，它也帶動了藥理學(xué)的成長。人工智能發(fā)展的一個重要分界點(diǎn)，是擁有推斷因果性的能力，并且用它來探索假想問題的答案。這些公司的計算機(jī)模型正在沿著這一方向進(jìn)發(fā)。

在新藥研發(fā)成本動輒上億美元的今天，AI驅(qū)動的“老藥新用”可能幫助醫(yī)藥企業(yè)從已經(jīng)花費(fèi)上千億美元研制的藥物中挖掘更多的價值�！澳悴灰欢ㄐ枰�設(shè)計新藥，”Cohen斷言：“我的感覺是只需要50種藥構(gòu)成不同的組合，就可以治療所有疾病�！边@將意味著我們需要改變“藥物發(fā)現(xiàn)”的定義。