藥王如何養(yǎng)成？影響的要素太多太多。藥企需要有足夠的研發(fā)實(shí)力，對于疾病治療的理解絕對超前......甚至，還需要具備“力排眾議”的能力。

新晉百億美金藥王達(dá)雷妥尤單抗，就在上演這一幕。

5月20日，強(qiáng)生旗下達(dá)雷妥尤單抗，獲得FDA腫瘤藥物顧問委員會（ODAC）6:2的投票支持，用于高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（HR-SMM）的適應(yīng)癥。

雖然能否獲批還需FDA拍板，但這仍然意味著，其有可能進(jìn)一步改寫多發(fā)性骨髓瘤早治領(lǐng)域的游戲規(guī)則，治療關(guān)口前移至無癥狀的癌前階段，將“觀察等待”的高危SMM患者納入主動干預(yù)范疇。畢竟，獲得ODAC認(rèn)可，距離成功只差臨門一腳。

但事實(shí)上，該適應(yīng)癥的研發(fā)，并不是一帆風(fēng)順，而是爭議不斷，最核心的焦點(diǎn)是：早期干預(yù)是否必要？延緩進(jìn)展是否等于臨床獲益？FDA專家委員會的三重質(zhì)疑，折射出腫瘤早治領(lǐng)域的共性難題。

好在結(jié)果不錯，盡管爭議未止且數(shù)據(jù)存疑，但是強(qiáng)生還是說服了多數(shù)專家。

“力排眾議”，本質(zhì)也是在治療理念不斷重構(gòu)的變革中，藥企突破傳統(tǒng)診療范式的戰(zhàn)略魄力。達(dá)雷妥尤單抗的突圍歷程或許也在告訴市場，這將是藥企不得不具備的能力。

/ 01 / 爭議未止，強(qiáng)生執(zhí)意“拓荒”

多發(fā)性骨髓瘤的癌前狀態(tài)，始終是血液腫瘤領(lǐng)域的一個爭議焦點(diǎn)。

在病情發(fā)展到MM之前，很多MM患者最初的表現(xiàn)就是意義不明的單克隆丙種球蛋白血癥（MUGS），這也是MM的第一個階段。

之后，克隆性漿細(xì)胞在骨髓中不斷增殖，逐漸進(jìn)展為MM的第二個階段——陰燃多發(fā)性骨髓瘤（或稱為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤，SMM）。這時疾病還處于惡變的邊緣，患者通常也沒有明顯的癥狀，但骨髓里已經(jīng)有了大量的克隆性漿細(xì)胞。

隨著克隆性漿細(xì)胞進(jìn)一步完成癌變，成為惡性漿細(xì)胞，病情也進(jìn)展為真正的多發(fā)性骨髓瘤。

大多數(shù)MM患者在發(fā)病前，都會經(jīng)歷很長的MUGS和SMM階段，MUGS患者和SMM患者每年進(jìn)展為MM的風(fēng)險大約分別為1%~2%和10%。

SMM作為MM的無癥狀前驅(qū)階段，雖無CRAB癥狀（高鈣血癥、腎功能不全等），但高�；颊�3年內(nèi)進(jìn)展為活動性MM的風(fēng)險超過50%。然而，在這個階段，并沒有有效的手段來阻止病情的進(jìn)展，能做的只有觀察等待，在發(fā)展為MM，出現(xiàn)臨床癥狀后再加以治療。

爭議的核心也在于此，即“治療必要性”。反對者認(rèn)為，SMM腫瘤負(fù)荷低，部分患者可能終生無需治療，過早干預(yù)可能導(dǎo)致過度醫(yī)療；支持者則指出，高危SMM的生物學(xué)行為已接近活動性MM，早期根除惡性克隆有望實(shí)現(xiàn)“治愈”。

這種分歧也體現(xiàn)在臨床實(shí)踐中：美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南僅建議高危患者參與臨床試驗(yàn)，而歐盟部分國家已嘗試有限度的早期干預(yù)。

強(qiáng)生選擇在爭議中“拓荒”。

2024年ASH年會公布的Ⅲ期Aquila試驗(yàn)顯示，與單純觀察在高危SMM患者相比，達(dá)雷妥尤單抗單藥治療高危SMM患者，將疾病進(jìn)展風(fēng)險降低51%，且早期趨勢顯示可能延長患者總生存期。

具體來說，達(dá)雷妥尤單抗治療組總緩解率（ORR）達(dá)到了 63.4% ，而主動監(jiān)測組幾乎沒有緩解（對照組ORR約為1%-2%），其中 8.8% 的患者達(dá)到了完全緩解（CR）或更好緩解，對照組則為0%；無進(jìn)展生存（PFS）方面，隨訪中位時間約65個月，達(dá)雷妥尤單抗治療組為 63.1%，主動監(jiān)測組為 40.8%；五年總生存率（OS）方面，達(dá)雷妥尤單抗治療組為93% ，主動監(jiān)測組為86.9%。

安全性方面，達(dá)雷妥尤單抗組治療相關(guān)不良事件發(fā)生率更高， 治療中出現(xiàn)的3級或4級不良事件（TEAE）為40.4%，對照組為30.1%。

基于此，強(qiáng)生于2024年向FDA和EMA提交申請，尋求批準(zhǔn)達(dá)雷妥尤皮下制劑用于HR-SMM。若成功，這將是首個針對癌前狀態(tài)的MM療法。

/ 02 / FDA三問療效價值

盡管強(qiáng)生認(rèn)為，高危 SMM患者可以從主動治療中受益，而僅僅監(jiān)測是一種不可取的選擇。但也面臨著部分FDA專家的質(zhì)疑。

美國國家癌癥研究所的醫(yī)學(xué)博士Ravi Madan投出了反對票，其認(rèn)為，這是一個更廣泛的問題，貫穿整個腫瘤學(xué)領(lǐng)域。“我們每天都在獲得更好的技術(shù)。我們有更多機(jī)會更早地治療。我再想一遍，我們必須真正退后一步，問問自己，僅僅因?yàn)槲覀兛梢愿�早地治療，我們�?yīng)該這樣做嗎？”

在此次專家審評會上，質(zhì)疑主要圍繞以下三點(diǎn)。

其一，入組人群是否真正高危？

FDA 指出，Aquila試驗(yàn)中僅41%患者符合現(xiàn)行高危標(biāo)準(zhǔn)（如IMWG 20/2/20模型），也就是說招募了超過一半不符合當(dāng)前高風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)的患者。

對此，強(qiáng)生表示，每個標(biāo)準(zhǔn)都會錯過一些將在前兩三年內(nèi)進(jìn)展的患者，制定的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)格，就會錯過更多的人。因此，該試驗(yàn)采用更寬泛的入組標(biāo)準(zhǔn)，以覆蓋不同高危分層患者，對照組50%患者在3年內(nèi)進(jìn)展，提示整體人群風(fēng)險仍較高，亞組分析顯示各人群獲益一致。

其二，延緩進(jìn)展的臨床意義何在？

FDA認(rèn)為，單純推遲進(jìn)展時間未必能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益，需結(jié)合二線治療PFS和OS數(shù)據(jù)。并且，F(xiàn)DA不相信兩個試驗(yàn)組在5年時總生存率相差6個百分點(diǎn)，Aquila試驗(yàn)沒有足夠的把握度來顯示顯著的生存獲益。

對此，強(qiáng)生反駁稱，對于一種惰性腫瘤，迄今為止顯示的生存率改善并沒有太多意義，但這種早期治療對患者的意義相當(dāng)深遠(yuǎn)。

其三，早期治療會否影響后續(xù)療效？

FDA擔(dān)憂，早期使用CD38單抗可能誘導(dǎo)耐藥，以及該藥的安全性問題，會對后續(xù)治療造成潛在影響。

強(qiáng)生則強(qiáng)調(diào)，Aquila試驗(yàn)中，進(jìn)展后接受含達(dá)雷妥尤單抗治療的患者仍顯示響應(yīng)，且皮下制劑安全性良好（3/4級不良事件發(fā)生率40.4%，停藥率僅5.7%）。此外，MM治療已進(jìn)入多藥聯(lián)合時代，CD38單抗耐藥并非不可克服。

當(dāng)然，盡管存在種種質(zhì)疑，最終6:2的投票結(jié)果，也表明了多數(shù)專家認(rèn)可“高風(fēng)險人群的獲益大于風(fēng)險”。

畢竟，當(dāng)一種藥物能將高危SMM的5年進(jìn)展風(fēng)險砍半，且毒性相對可控時，拒絕治療可能意味著錯失良機(jī)。

/ 03 / 重構(gòu)傳統(tǒng)范式的魄力

達(dá)雷妥尤單抗的“更進(jìn)一步”，既是科學(xué)突破，也是商業(yè)謀略。

強(qiáng)生的意圖十分清晰，憑借達(dá)雷妥尤單抗在MM全病程已經(jīng)建立的優(yōu)勢，進(jìn)一步“吞噬”癌前市場，構(gòu)建從SMM到復(fù)發(fā)難治MM的治療閉環(huán)。這種全周期覆蓋模式，不僅鞏固其市場地位，更可能重塑臨床實(shí)踐，將MM防治推向更早階段。

換句話說，若達(dá)雷妥尤單抗最終獲批，其影響可能不止于單一適應(yīng)癥。

一方面，SMM治療可以從“空白”走向“標(biāo)準(zhǔn)”。當(dāng)前NCCN指南僅推薦高�；颊呷虢M臨床試驗(yàn)，而達(dá)雷妥尤單抗可能成為首個標(biāo)準(zhǔn)療法，推動早期干預(yù)理念普及。

這可能會為強(qiáng)生開辟另一片新戰(zhàn)場，并鞏固其“全病程霸主”地位。達(dá)雷妥尤單抗已覆蓋MM一線誘導(dǎo)、維持治療及2-5線復(fù)發(fā)治療，若再納入SMM，將形成“癌前-一線-復(fù)發(fā)”的全周期覆蓋。后來者則更需要在療效或給藥方式上實(shí)現(xiàn)新的突破，才可能撼動其優(yōu)勢。

另一方面，這可能會一進(jìn)步引發(fā)早治策略的連鎖反應(yīng)。強(qiáng)生的開發(fā)和監(jiān)管經(jīng)歷，雖然向我們展示了藥企在進(jìn)行早期癌癥臨床試驗(yàn)時面臨的更大困難，但也會激勵藥企探索肺癌、乳腺癌等癌種的早治藥物，推動腫瘤治療加速從“被動應(yīng)戰(zhàn)”轉(zhuǎn)向“主動出擊”的新階段。

這對于患者來說，無異于生存期的質(zhì)的飛躍。當(dāng)然，我們也需警惕過度醫(yī)療風(fēng)險。當(dāng)藥企們不斷推前治療關(guān)口，醫(yī)學(xué)界必須回答，到底是在治愈疾病，還是在制造需求？

達(dá)雷妥尤單抗的答案或許即將揭曉，但整個行業(yè)的思考，才剛剛開始。

       原文標(biāo)題 : 強(qiáng)生頂住了壓力