-01-導(dǎo)讀

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）被稱為“魔法子彈”，通過抗體精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞，遞送細(xì)胞毒性藥物，兼具靶向治療的精準(zhǔn)性和化療的強效殺傷力。在過去的十年里，ADC在治療實體瘤和血液腫瘤方面逐漸成熟，成為抗腫瘤藥物研究的一個革命性領(lǐng)域。

雖然ADC的發(fā)展取得了顯著的成功，但意外毒性和耐藥性的出現(xiàn)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。而雙抗ADC（BsADC）作為ADC的升級形態(tài)，結(jié)合了雙抗與ADC的雙重優(yōu)勢，成為腫瘤治療領(lǐng)域最具潛力的新方向。其核心在于“雙靶點”或“雙表位”設(shè)計，可同時阻斷兩條信號通路、增強腫瘤特異性、克服耐藥性，而且還顯著改善內(nèi)化，并減少對正常細(xì)胞的誤傷。這些獨特的優(yōu)勢使BsADC成為下一代ADC領(lǐng)域的一支重要力量。

-02-雙抗ADC: 為何“1+1>2”?

傳統(tǒng)ADC僅靶向單一抗原，但腫瘤的高度異質(zhì)性常導(dǎo)致靶點表達(dá)不足或突變逃逸。雙抗ADC通過同時靶向兩種抗原或同一抗原的兩個表位，構(gòu)建起雙重防線：

精準(zhǔn)靶向，減少脫靶毒性

雙抗ADC可同時結(jié)合同一抗原的兩個表位（如HER2雙表位）或兩個不同靶點（如EGFR/HER3），大幅提升對腫瘤細(xì)胞的識別特異性。例如，HER2雙抗ADC能通過雙表位結(jié)合促進(jìn)受體聚集和內(nèi)吞，減少因單靶點表達(dá)不足導(dǎo)致的脫靶風(fēng)險。

雙重阻斷，克服耐藥難題

腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和動態(tài)進(jìn)化常導(dǎo)致單靶點藥物失效。雙抗ADC通過同時抑制兩條驅(qū)動信號通路（如EGFR和HER3），可延緩甚至逆轉(zhuǎn)耐藥性產(chǎn)生。

協(xié)同增效，增強內(nèi)吞效率

雙抗的“交聯(lián)效應(yīng)”能加速抗體-抗原復(fù)合物的內(nèi)吞，提升毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的效率。研究表明，雙抗ADC的內(nèi)吞速率是單抗ADC的2-3倍，顯著增強殺傷效果。

拓寬治療窗口，優(yōu)化安全性

通過雙靶向機制，雙抗ADC可在降低毒素用量的同時維持療效，減少對正常組織的損傷。例如，百利天恒的BL-B01D1（EGFR/HER3雙抗ADC）在臨床前研究中顯示出更優(yōu)的安全性窗口。

-03-雙抗ADC設(shè)計：精巧的“分子工程”

目前已知BsADC 的靶點主要集中在HER2、EGFR和c-MET上。ADC的各個成分，包括抗體、連接子和有效載荷都需要獨立的優(yōu)化，對這些關(guān)鍵成分中的任何一個進(jìn)行微小的修改都會導(dǎo)致臨床特征的實質(zhì)性改變。因此，在設(shè)計未來的BsADCs時，抗體、連接子-有效載荷復(fù)合物的優(yōu)化和偶聯(lián)策略應(yīng)被視為相互連接的網(wǎng)絡(luò)，需要一種整體的方法。

雙特異性抗體

構(gòu)建BsADCs的首要考慮因素在于明智地選擇合適的靶標(biāo)組合。靶點選擇是ADC成功開發(fā)的基本前提，對最終治療窗口和全身毒性產(chǎn)生關(guān)鍵影響。鑒于傳統(tǒng)ADC面臨的普遍脫靶毒性和臨床耐藥性的挑戰(zhàn)，以下標(biāo)準(zhǔn)有助于指導(dǎo)靶點選擇：

優(yōu)先選擇協(xié)同作用的靶點組合：例如EGFR/c-MET可共同抑制耐藥通路，MUC1/EGFR則利用前者高表達(dá)特性增強腫瘤靶向性。 

結(jié)構(gòu)優(yōu)化：如ZW49采用二價HER2結(jié)合，增強受體聚集效應(yīng)； AZD9592（EGFR/c-MET）使用Fab-scFv融合結(jié)構(gòu)，平衡兩個靶點的親和力差異，減少EGFR正常組織毒性。

連接子

BsADCs中的連接子是抗體和細(xì)胞毒性有效載荷之間的關(guān)鍵連接，在有效載荷釋放和藥物穩(wěn)定性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。理想的連接子應(yīng)在血漿中表現(xiàn)出穩(wěn)定性，同時促進(jìn)腫瘤中的有效釋放。目前，ADC中的連接子可分為可裂解和不可裂解連接子�？闪呀�linker（如Val-Cit）依賴腫瘤微環(huán)境中的蛋白酶活化，減少系統(tǒng)性毒性；不可裂解linker依賴抗體在溶酶體中的完全降解，安全性更高。

有效載荷

細(xì)胞毒性有效載荷在很大程度上決定了整體抗腫瘤效果和潛在的不良反應(yīng)�？紤]到ADC的低滲透性，ADC的理想有效載荷需要在納摩爾至皮摩爾水平上表現(xiàn)出高藥效。此外，這些有效載荷應(yīng)具有足夠的血漿穩(wěn)定性、低免疫原性和適當(dāng)?shù)乃�溶性。最后，有效載荷應(yīng)具有與抗體偶聯(lián)的可用基團(tuán)。

BsADCs中有效載荷的旁觀者殺傷效應(yīng)是一個值得討論的關(guān)鍵方面。對于ADC的PK/PD特性來說，這是一把雙刃劍。雖然旁觀者殺傷效應(yīng)可以提高ADC在異質(zhì)性腫瘤環(huán)境中的整體療效，但它也會在腫瘤周圍的正常組織中造成脫靶殺傷的風(fēng)險。這種效應(yīng)依賴于可裂解的連接子和疏水性有效載荷。如果其中一種靶抗原在正常組織（如c-Met）中具有一定水平的表達(dá)，BsADCs應(yīng)避免施加具有旁觀者效應(yīng)的有效載荷。

此外，新型藥物有效載荷對BsADC的開發(fā)至關(guān)重要。新出現(xiàn)的有效載荷，如PROTAC、鐵死亡誘導(dǎo)物、寡核苷酸等，有助于BsADC領(lǐng)域藥物選擇的擴展。新藥的開發(fā)可以顯著豐富BsADCs領(lǐng)域的選擇性藥物類型。

-04-研發(fā)現(xiàn)狀：全球競爭格局大透視

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，全球進(jìn)入臨床階段的雙抗 ADC 有 19 款，其中只有 3 款處于臨床III 期，1 款處于臨床 II 期，4 款進(jìn)度領(lǐng)先的雙抗 ADC 均為國產(chǎn)創(chuàng)新藥，包括百利天恒和 BMS 合作的 BL-B01D1、康寧杰瑞和石藥集團(tuán)合作的 JSKN-003、正大天晴的TQB2102 以及康寧杰瑞的 JSKN-016，表明國產(chǎn)創(chuàng)新藥在雙抗 ADC 藥物領(lǐng)域全球領(lǐng)先地位。其中，百利天恒和 BMS 合作的 BL-B01D1 研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，國內(nèi) 7 個注冊臨床同步推進(jìn)，4 項適應(yīng)癥納入突破性治療品種名單。BL-B01D1 海外臨床試驗也在順利推進(jìn)，2025 年有望進(jìn)入 III 期注冊臨床階段。

-05-挑戰(zhàn)與未來：解決技術(shù)瓶頸，向“智能藥物”進(jìn)化

BsADC代表了一種融合ADC和BsAbs優(yōu)勢的新型治療類別。然而，其面臨的挑戰(zhàn)依然存在，主要歸因于實體瘤的復(fù)雜性，包括異質(zhì)性、組織學(xué)障礙和滲透性差等。必須完善BsADC的設(shè)計策略以克服這些挑戰(zhàn)。

拓寬抗體骨架：BsADCs目前的靶點選擇仍然有些有限，主要集中在HER2、c-MET和EGFR上。然而，雙特異性策略有可能擴大靶點的范圍，包括那些內(nèi)化不良或低表達(dá)的靶點。

清除不均勻的偶聯(lián)：通過基于官能團(tuán)的有效載荷的隨機化學(xué)耦合來構(gòu)建BsADCs具有異質(zhì)偶聯(lián)的風(fēng)險。這種異質(zhì)性可能會破壞雙特異性結(jié)合模式，并改變BsADCs的物理和PK特性。位點特異性結(jié)合策略可以產(chǎn)生具有均勻DAR的BsADCs，同質(zhì)DAR不僅提高了藥物遞送的準(zhǔn)確性，還確保了治療反應(yīng)的一致性，使其成為BsADCs設(shè)計和開發(fā)的關(guān)鍵考慮因素。

明確兩個靶標(biāo)之間的參數(shù)：BsADCs的多價結(jié)合模式和參數(shù)施加了相互的限制和依賴性。兩個目標(biāo)之間的設(shè)計考慮需要仔細(xì)檢查，特別是在親和力大小、表達(dá)和價態(tài)的變化方面。解決這些關(guān)鍵點需要全面篩選具有不同親和力的結(jié)合臂的組合，以實現(xiàn)最佳的生物活性。

轉(zhuǎn)運：BsAbs可以通過將BsAb的初始特異性僅作為第二種特異性的轉(zhuǎn)運模式的方法進(jìn)行導(dǎo)航。一個例子是BsAb平臺利用低親和力轉(zhuǎn)鐵蛋白受體攜帶β-分泌酶抗體，促進(jìn)有效通過血腦屏障。已經(jīng)報道了靶向CD63、PRLR和APLP2的BsADCs顯示出輔助轉(zhuǎn)運的能力。

解決潛在的安全問題：雖然BsADCs致力于增強特異性，從而減輕脫靶毒性和副作用，但以ZW49、MEDI4276和BL-B01D1為例的早期臨床數(shù)據(jù)表明，其臨床安全性不如預(yù)期。脫靶毒性是ADC相關(guān)毒性的主要特征。然而，僅僅依靠BsAbs可能無法充分解決減少脫靶毒性。除了抗體創(chuàng)新之外，圍繞連接子-有效載荷復(fù)合物的關(guān)鍵研究也是必不可少的，包括連接子穩(wěn)定性、同質(zhì)偶聯(lián)策略、DAR和旁觀者殺傷效應(yīng)的考慮。

-06-結(jié)語：中國力量引領(lǐng)雙抗ADC新時代

獨特的雙特異性靶向模式的出現(xiàn)為ADC領(lǐng)域帶來了新的創(chuàng)新，標(biāo)志著新一代ADC的誕生。盡管處于開發(fā)的早期階段，BsADC提供了一種具有相當(dāng)潛力的新方法。BsADC對于克服傳統(tǒng)ADC面臨的現(xiàn)有臨床挑戰(zhàn)和開發(fā)更精確的靶向藥物具有重要意義。中國企業(yè)在雙抗ADC領(lǐng)域已占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢：百利天恒的BL-B01D1成為首個出海的雙抗ADC（8億美元首付款授權(quán)BMS），康寧杰瑞、正大天晴等企業(yè)緊隨其后。隨著臨床數(shù)據(jù)的積累和技術(shù)迭代，雙抗ADC有望在實體瘤、血液瘤乃至自身免疫性疾病中開辟新戰(zhàn)場。

參考文獻(xiàn)：

1. Bispecific antibody drug conjugates: Making 1+1>2. Acta Pharmaceutica Sinica B. 20 January 2024

       原文標(biāo)題 : 雙抗ADC藥物：抗癌治療的下一次革命？