過(guò)去這一年，CNS領(lǐng)域大爆發(fā)，精神分裂癥迎來(lái)破冰，阿爾茲海默癥再迎重磅新藥……

大藥企對(duì)于這一領(lǐng)域的熱情，更是空前，10億美元以上的合作，接二連三。然而，與鮮花、掌聲相伴的，還有無(wú)法擺脫的挫折與失敗。

尤其艾伯維，11月份，就經(jīng)歷了三次臨床失敗，在精神分裂癥領(lǐng)域的重磅押注，從高點(diǎn)直接掉頭向下，轉(zhuǎn)瞬成空。

2024年的CNS領(lǐng)域開(kāi)啟了過(guò)山車(chē)模式。當(dāng)然，包括KarXT等在內(nèi)的那些突破性新藥的問(wèn)世，依然讓這場(chǎng)過(guò)山車(chē)之旅產(chǎn)生的刺激多于顛簸。

不過(guò)，這種曲折，依然十分清晰地提醒著我們，大腦是一個(gè)多么復(fù)雜又精密的黑匣子。而對(duì)增長(zhǎng)的渴望，依舊鼓勵(lì)著藥企在這一領(lǐng)域持續(xù)探索，無(wú)視失敗、前赴后繼。

/ 01 / 精神分裂癥的火焰與海水

一半火焰，一半海水。

9月26日，精神分裂癥領(lǐng)域迎來(lái)歷史性一刻，Karuna研發(fā)的KarXT獲得FDA批準(zhǔn)上市。

這是35年來(lái)首款精神分裂癥新藥的問(wèn)世，也驗(yàn)證了去年底，百時(shí)美施貴寶以140億美元收購(gòu)Karuna決策的正確性。

對(duì)比之下，與百時(shí)美施貴寶前后腳斥巨資收購(gòu)Cerevel，押注CNS的艾伯維，卻被投資者質(zhì)疑眼光欠佳。

就在11月11日，艾伯維宣布收購(gòu)Cerevel得到的“王牌項(xiàng)目” emraclidine，未能在兩項(xiàng)針對(duì)精神分裂癥的II期研究中達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)。消息一出，艾伯維股價(jià)暴跌12.57%，一夜之間市值蒸發(fā)400多億美元。

Emraclidine和KarXT原本的劇本相似，都是被大藥企看中的精神分裂癥核心資產(chǎn)，且都是毒蕈堿受體，彼時(shí)的不同點(diǎn)是，前者只針對(duì)M4受體，后者則針對(duì)M1、M4受體。

當(dāng)然，如今最大的不同是，二者的結(jié)局截然相反。盡管艾伯維承諾將繼續(xù)分析數(shù)據(jù)，但仍有不少投資者認(rèn)為，此次數(shù)據(jù)出爐之后，艾伯維多半會(huì)放棄管線以節(jié)省資源。

與此同時(shí)，百時(shí)美施貴寶則公布了KarXT長(zhǎng)期研究積極數(shù)據(jù)。這進(jìn)一步證實(shí)其能夠?yàn)榫�神分裂癥治療帶來(lái)顯著的改變。

兩相對(duì)比之下，艾伯維87億美元收購(gòu)案被再次推至風(fēng)口浪尖，甚至質(zhì)疑其長(zhǎng)期神經(jīng)板塊布局的戰(zhàn)略。面對(duì)質(zhì)疑，艾伯維表示，“這家公司（Cerevel）的管線仍有更多潛力”。

一個(gè)月之后，艾伯維宣布Cerevel的另一核心管線帕金森藥tavapadon在關(guān)鍵3期TEMPO-2試驗(yàn)中獲陽(yáng)，算是為公司挽回了些許“顏面”。

Tavapadon是全球首款選擇性靶向多巴胺D1/D5受體亞型的部分激動(dòng)劑，每日一次口服治療帕金森病。此前II期研究顯示，tavapadon可顯著提高運(yùn)動(dòng)機(jī)能的運(yùn)動(dòng)障礙-統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（MDS-UPDRS）第III部分評(píng)分，且安全性與耐受性表現(xiàn)良好。

在最新的TEMPO-2 III期研究中，tavapadon組在治療第26周時(shí)，MDS-UPDRS第II、III部分綜合評(píng)分較顯著降低（安慰劑組:-1.2；tavapadon組:-10.3；p<0.0001）。

艾伯維預(yù)計(jì)明年遞交上市申請(qǐng)，如果tavapadon能夠順利上市，將與其現(xiàn)有針對(duì)癥狀性的晚期帕金森病療法管線成為互補(bǔ)。

只不過(guò)，這并不能改變，艾伯維在其重磅押注的精神分裂癥市場(chǎng)，坐了一場(chǎng)過(guò)山車(chē)，并付出了不小的代價(jià)。

/ 02 / 阿爾茲海默癥的喜與悲

下半年，除了精神分裂癥領(lǐng)域在上演過(guò)山車(chē)，阿爾茲海默癥（AD）等領(lǐng)域也不例外。

7月2日，禮來(lái)宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)donanemab用于治療早期阿爾茨海默病的成年患者。三期臨床數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，donanemab延緩了患者35%的認(rèn)知衰退，以及40%的日�；顒�(dòng)下降。單從數(shù)據(jù)來(lái)看，這個(gè)結(jié)果已經(jīng)是人類(lèi)開(kāi)始挑戰(zhàn)阿爾茨海默病以來(lái)最好的一次。

盡管安全性問(wèn)題不可忽視，但FDA獨(dú)立科學(xué)顧問(wèn)委員一致投票通過(guò)，認(rèn)為當(dāng)前證據(jù)足夠表明該藥有效、該藥益處大于風(fēng)險(xiǎn)。

背后的核心是，AD苦新藥空窗期已久。此前，Lecanemab就在安全性和有效性尚未完全證實(shí)的情況下，基于其降低患者大腦淀粉樣蛋白沉積的治療效果，獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。

而這極大激勵(lì)著后來(lái)者，角逐這一萬(wàn)億市場(chǎng)。

其中，Alector與艾伯維合作開(kāi)發(fā)用于治療AD的AL002，被海外媒體評(píng)為2024年四季度值得關(guān)注的9項(xiàng)臨床試驗(yàn)之一。

早在2017年，艾伯維以2.05億美元的預(yù)付款和高達(dá)2000萬(wàn)美元的潛在未來(lái)股權(quán)投資與Alector達(dá)成協(xié)議，用于開(kāi)發(fā)和商業(yè)化AD候選藥物AL-002和AL-003的全球選擇權(quán)。

2022年7月，艾伯維決定放棄AL003，保留AL002的選擇權(quán)，其看中的是AL002的作用機(jī)制。AL002靶向骨髓細(xì)胞觸發(fā)受體2（TREM2），TREM2作為一種跨膜受體，在一部分先天性免疫細(xì)胞上表達(dá)，并在小膠質(zhì)細(xì)胞上特異性地表達(dá)，這些細(xì)胞共同構(gòu)成大腦的免疫系統(tǒng)，隨著TREM2功能的降低可能會(huì)導(dǎo)致AD和其他形式的癡呆癥。

然而，這一機(jī)制在理論上的潛力，并沒(méi)有在實(shí)際臨床中得到驗(yàn)證。11月25日，Alector宣布，AL002的II期INVOKE-2研究失敗，沒(méi)有顯著減緩阿爾茨海默病患者的臨床進(jìn)展。并且，AL002對(duì)AD的液體生物標(biāo)志物沒(méi)有顯著影響，淀粉樣蛋白PET成像顯示腦淀粉樣蛋白水平?jīng)]有與治療相關(guān)的降低。

基于此，Alector決定停止對(duì)AL002的長(zhǎng)期擴(kuò)展研究，同時(shí)計(jì)劃裁員約20%。Stifel Partners分析師稱(chēng)INVOKE-2的讀數(shù)是Alector的“徹底失敗”。而在此之前，分析師認(rèn)為，基于對(duì)目標(biāo)的強(qiáng)烈遺傳和生物標(biāo)志物證據(jù)，AL002在阿爾茨海默病的試驗(yàn)中有很大的成功機(jī)會(huì)。

沒(méi)錯(cuò)，艾伯維再次在CNS領(lǐng)域，坐了一次過(guò)山車(chē)。當(dāng)然，今年以來(lái)，在AD領(lǐng)域的失意者也不止Alector與艾伯維。

幾乎同一時(shí)間，Cassava Sciences公司宣布，其備受爭(zhēng)議的阿爾茨海默癥藥物simufilam在三期臨床試驗(yàn)ReThink-ALZ中失敗。與安慰劑相比，simufilam未能減少輕度至中度阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知或功能衰退。

更早前，CNS藥物開(kāi)拓者Sage的核心在研管線Dalzanemdor也折戟AD。加上此次臨床失利，今年來(lái)Dalzanemdo先后在帕金森、阿爾茨海默病、亨廷頓病領(lǐng)域嘗到三次敗績(jī)，公司也決定終止其研發(fā)。

/ 03 / 刺激多于顛簸

除此之外，肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）也在2024年，經(jīng)歷了一場(chǎng)過(guò)山車(chē)。

2022年，F(xiàn)DA頂著壓力批準(zhǔn)了ALS新藥Relyvrio的上市申請(qǐng)，盡管定價(jià)高達(dá)15.8萬(wàn)美元，ALS也屬罕見(jiàn)病，但Relyviro仍創(chuàng)造了一個(gè)市場(chǎng)奇跡，2023年銷(xiāo)售額達(dá)3.8億美元。

Relyviro也曾被不少人視為ALS患者的救星。然而，Relyvrio雖在早期研究中展現(xiàn)了一定潛力，但在更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)中，其療效并未得到充分驗(yàn)證。

3月8日，Amylyx宣布Relyvrio在3期臨床試驗(yàn)失敗，；4月4日，Amylyx也宣布了Relyvrio退市的決定。

當(dāng)然，CNS領(lǐng)域也并不是沒(méi)有好消息。除了精神分裂癥、AD這些大市場(chǎng)，一些罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病也在2024年迎來(lái)了突破。

比如，3月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Orchard開(kāi)發(fā)的基因療法Lenmeldy，這是第一種治療變色性白細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良癥（MLD）的基因療法，MLD是一種罕見(jiàn)且危及生命的機(jī)體代謝系統(tǒng)遺傳性疾病，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)估計(jì)發(fā)生率約為1/10萬(wàn)新生兒。

6月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）基因療法Elevidys的擴(kuò)展適應(yīng)癥，將年齡至少為4歲的DMD患者納入其中。無(wú)論患兒是否能夠行走，盡管該療法對(duì)不可行走的患者，尚未確認(rèn)試驗(yàn)中滿足主要療效終點(diǎn)；9月份，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了首個(gè)治療C型尼曼-匹克病的藥物Miplyffa上市。

總的來(lái)說(shuō)，CNS過(guò)山車(chē)在2024年產(chǎn)生的刺激多于顛簸。

與此同時(shí)，所有人都清楚，CNS新藥開(kāi)發(fā)難度巨大，但另一面也代表著藥物研發(fā)的高壁壘與嚴(yán)重未滿足的臨床需求，一旦研發(fā)成功，創(chuàng)收不可估量。

因此，那些突破性新藥的接連成功，激勵(lì)著藥企無(wú)視失敗、前赴后繼。

比如，雖然Sage失敗了，但亨廷頓領(lǐng)域開(kāi)始看到更多的牽引力。Prilenia Therapeutics、Wave Life Sciences和uniQure都在關(guān)注批準(zhǔn)可以解決疾病根本原因的療法的途徑。

投資也在增加。近期，諾華與PTC Therapeutics公司達(dá)成價(jià)值近30億美元的合作，推進(jìn)后者亨廷頓病候選藥物PTC518研發(fā)。今年，諾華還與Voyager公司達(dá)成13億美元交易，推進(jìn)亨廷頓等疾病的研究。

再比如，雖然AD領(lǐng)域的失敗率極高，但藥企依然在堅(jiān)定布局。

不怕輸?shù)陌�伯維，10月份再次斥巨資押注阿爾茲海默癥，以14億美元收購(gòu)Aliada，后者的核心資產(chǎn)是ALIA-1758，目前處于臨床I期試驗(yàn)開(kāi)發(fā)階段的抗淀粉樣蛋白抗體。

武田則以1億美元預(yù)付款+最高21億美元里程碑款，拿到AC Immune靶向有毒形式淀粉樣蛋白（Aβ）的免疫療法，包括用于治療AD的ACI-24.060的全球獨(dú)家選擇和許可權(quán)。

渤健/衛(wèi)材的Lecanemab和禮來(lái)的donanemab在過(guò)去兩年中分別獲批，成為首批針對(duì)阿爾茨海默病的Aβ單抗療法。顯然，其他大藥企也不想錯(cuò)過(guò)這一塊大蛋糕。

不過(guò)，過(guò)去一年，整個(gè)領(lǐng)域過(guò)山車(chē)般的曲折，依然提醒著我們，大腦是一個(gè)多么復(fù)雜又精密的黑匣子。

期待過(guò)往幾十年的探索與失敗，能夠?yàn)槲覀兲蕹�一個(gè)又一個(gè)錯(cuò)誤選項(xiàng)，最終推動(dòng)整個(gè)行業(yè)的漸進(jìn)進(jìn)步，為更多患者帶去曙光。

       原文標(biāo)題 : CNS的冰與火之歌