一項(xiàng)針對(duì) 160 多萬(wàn)個(gè)來(lái)自老年人的腦細(xì)胞的分析，捕捉到了阿爾茨海默病早期發(fā)生的細(xì)胞變化，這可能揭示了預(yù)防老年人最常見(jiàn)的失智癥病因的新途徑。

哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院

8月28日

該研究還確定了第二組細(xì)胞，這組細(xì)胞使老年大腦走向一條不會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病的不同路徑。

哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）神經(jīng)病學(xué)家 Philip De Jager 表示：“我們的研究強(qiáng)調(diào)，阿爾茨海默病是一種涉及多種細(xì)胞及其相互作用的疾病，而不僅僅是一種單一類型的細(xì)胞功能障礙。”他與哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)助理教授 Vilas Menon 以及耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)（Hebrew University of Jerusalem）的 Naomi Habib 共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。

“我們可能需要改變細(xì)胞群落以保持認(rèn)知功能，而我們的研究揭示了導(dǎo)致阿爾茨海默病的一系列事件中的關(guān)鍵點(diǎn)，我們可能能夠在這些點(diǎn)上進(jìn)行干預(yù)。”

該研究近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2024年8月28日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：50.5）雜志上

分析160萬(wàn)個(gè)腦細(xì)胞的數(shù)據(jù)

這項(xiàng)研究堪稱技術(shù)奇跡，巧妙地將新的分子技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)和大量由老年人捐贈(zèng)的大腦樣本相結(jié)合。

雖然之前對(duì)阿爾茨海默病患者大腦樣本的研究已經(jīng)揭示了與該疾病相關(guān)的分子，但它們并沒(méi)有揭示在導(dǎo)致阿爾茨海默病的一系列長(zhǎng)期事件中，這些基因在何處發(fā)揮作用，以及在該過(guò)程的每個(gè)步驟中涉及哪些細(xì)胞。

De Jager 說(shuō)：“過(guò)去的研究都是將整個(gè)大腦樣本進(jìn)行分析，從而失去了所有細(xì)胞細(xì)節(jié)。我們現(xiàn)在有了工具，可以在更精細(xì)的分辨率下觀察大腦，達(dá)到單個(gè)細(xì)胞的水平。當(dāng)我們將其與大腦捐贈(zèng)者在去世前的認(rèn)知狀態(tài)詳細(xì)信息相結(jié)合時(shí)，我們就可以從疾病的最早階段開(kāi)始重建大腦衰老的軌跡。”

這項(xiàng)新分析需要 400 多個(gè)大腦樣本，這些樣本由芝加哥拉什大學(xué)（Rush University）的宗教秩序研究（Religious Orders Study）和記憶與衰老項(xiàng)目（Memory & Aging Project）提供。

在每個(gè)大腦中，研究人員從受阿爾茨海默病和衰老影響的腦區(qū)收集了數(shù)千個(gè)細(xì)胞。然后，每個(gè)細(xì)胞都經(jīng)過(guò)一個(gè)稱之為單細(xì)胞 RNA 測(cè)序的過(guò)程來(lái)讀取細(xì)胞的活動(dòng)以及其哪些基因是活躍的。

隨后，使用 Menon 和 Habib 開(kāi)發(fā)的算法和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)所有 160 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以識(shí)別樣本中存在的細(xì)胞類型及其與其他細(xì)胞的相互作用。

Menon 說(shuō)：“這些方法使我們能夠?qū)��?dǎo)致大腦功能改變和認(rèn)知障礙的潛在分子事件序列獲得新的見(jiàn)解。這之所以能夠?qū)崿F(xiàn)，還要?dú)w功于團(tuán)隊(duì)足夠幸運(yùn)地從大量的大腦捐贈(zèng)者和細(xì)胞中獲取了數(shù)據(jù)。”

衰老與阿爾茨海默病

由于這些大腦來(lái)自疾病過(guò)程中不同階段的人，因此研究人員得以解決阿爾茨海默病研究中的一個(gè)主要挑戰(zhàn)：確定涉及阿爾茨海默病的細(xì)胞變化序列，并將這些變化與正常大腦衰老相關(guān)的變化區(qū)分開(kāi)來(lái)。

De Jager 說(shuō)：“我們認(rèn)為兩種不同類型的小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦的免疫細(xì)胞）開(kāi)始了淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的積累過(guò)程，這一過(guò)程定義了阿爾茨海默病。”

老年人大腦背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）的細(xì)胞圖譜

然后，在病理積累之后，稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的不同細(xì)胞在改變大腦中的電連接性方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。這些細(xì)胞相互通信并引入其他類型的細(xì)胞，導(dǎo)致人類大腦功能方式的嚴(yán)重破壞。

De Jager 說(shuō)：“這些激動(dòng)人心的新見(jiàn)解可以為阿爾茨海默病和大腦衰老的創(chuàng)新治療發(fā)展提供指導(dǎo)。”

De Jager 說(shuō)：“通過(guò)了解單個(gè)細(xì)胞如何促進(jìn)疾病的不同階段，我們將知道最佳方法，以減少每個(gè)個(gè)體中致病細(xì)胞群落的活動(dòng)，使腦細(xì)胞恢復(fù)到健康狀態(tài)。”

創(chuàng)立于1754年的哥倫比亞大學(xué)

摘要：

近年來(lái)，阿爾茨海默�。ˋD）與多種細(xì)胞狀態(tài)有關(guān)，但這些狀態(tài)何時(shí)以及如何影響AD的發(fā)病仍然不清楚。本研究采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法重建大腦細(xì)胞環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化，并確定了一條導(dǎo)致AD的發(fā)病軌跡，該軌跡與其他與衰老相關(guān)的效應(yīng)不同。首先，本研究基于437名老年人大腦樣本中的165萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞核RNA測(cè)序譜，構(gòu)建了全面的老年前額葉皮層細(xì)胞圖譜，并確定了與AD相關(guān)特征相關(guān)的特定膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元亞群。然后，通過(guò)因果模型確定了兩個(gè)不同的與脂質(zhì)相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群：一個(gè)驅(qū)動(dòng)β-淀粉樣蛋白病變，另一個(gè)介導(dǎo)β-淀粉樣蛋白對(duì)tau蛋白病變的影響；以及一個(gè)介導(dǎo)tau對(duì)認(rèn)知能力下降影響的星形膠質(zhì)細(xì)胞亞群。為了模擬細(xì)胞環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化，本研究設(shè)計(jì)了BEYOND方法，該方法確定了兩種不同的大腦衰老軌跡，每種軌跡都由某些細(xì)胞群落的協(xié)調(diào)進(jìn)行性變化所定義，從而導(dǎo)致（1）AD失智或（2）其他類型的腦衰老。因此，本研究為AD病理生理學(xué)提供了新的視角，并為個(gè)性化治療的發(fā)展提供了細(xì)胞基礎(chǔ)，針對(duì)AD或其他類型腦衰老路徑上的不同細(xì)胞群落進(jìn)行治療。

參考文獻(xiàn)

Source：Columbia University Irving Medical Center

A Cellular Community in the Brain Drives Alzheimer’s Disease

Reference：

Green, G.S., Fujita, M., Yang, HS. et al. Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07871-6

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病是由大腦中細(xì)胞群落驅(qū)動(dòng)的