TCE雙抗還得更火
雙抗賽道,從不缺熱點(diǎn)。
過去幾十年,在醫(yī)學(xué)界的不懈努力下,逐一打破桎梏雙抗的枷鎖,也讓我們看到了雙抗爆發(fā)式的成功。而這其中,當(dāng)前最火熱的無疑是TCE雙抗。
在血液瘤領(lǐng)域,市場(chǎng)對(duì)于TCE雙抗的預(yù)期已經(jīng)拉滿。強(qiáng)生對(duì)于自家兩款TCE雙抗的銷售額峰值,已經(jīng)看到了50億美元。
2024年,TCE雙抗在實(shí)體瘤領(lǐng)域也迎來了突破。5月16日,F(xiàn)DA宣布,加速批準(zhǔn)安進(jìn)開發(fā)的DLL3/CD3雙抗Imdelltra上市,用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌成人患者(SCLC)。
與此同時(shí),TCE雙抗在自免領(lǐng)域的潛力也開始受到關(guān)注。日前,默沙東以7億美元首付款、6億美元里程碑付款,買下同潤(rùn)生物的CD3xCD19雙抗CN201,便是對(duì)自免的押注。
盡管市場(chǎng)已經(jīng)足夠火熱,但就目前而言,TCE雙抗仍處于非常初級(jí)的階段,不管是技術(shù)方向,還是適應(yīng)癥,都還有很大的突破空間。
這意味著,TCE雙抗還得更火。同時(shí),這也是國(guó)內(nèi)藥企布局最深度的領(lǐng)域之一,我們可能在TCE雙抗領(lǐng)域,見證更多國(guó)產(chǎn)十億美元分子的崛起。
/ 01 / 今天和明天
如果將TCE雙抗的發(fā)展劃分為三個(gè)階段,可以用血液瘤、實(shí)體瘤、自免疾病這三個(gè)領(lǐng)域來概括。
TCE是一種特殊雙抗,一端(或2端)連接TAA(腫瘤相關(guān)抗原)定位腫瘤細(xì)胞,另一端連接T細(xì)胞的CD3表位,激活T細(xì)胞,發(fā)揮T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。
在血液瘤領(lǐng)域,TCE雙抗已經(jīng)持續(xù)進(jìn)擊,目前共有7款TCE雙抗產(chǎn)品獲批上市,覆蓋BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶點(diǎn),獲批多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大B淋巴瘤等多個(gè)血液瘤。
其中,強(qiáng)生預(yù)期其兩款Talquetamab(GPRC5D/ CD3)和Teclistamab(BCMA/CD3)的銷售額峰值,均接近50億美元。
而在實(shí)體瘤領(lǐng)域,從一開始的難以突圍,到今年終于打破了沉寂。2024年5月,安進(jìn)旗下DLL3/CD3雙抗Tarlatama被FDA加速批準(zhǔn)治療三線SCLC。這也點(diǎn)燃了市場(chǎng)對(duì)TCE雙抗在實(shí)體瘤的預(yù)期。
此外,還有針對(duì)PSMA,STEAP-1等靶點(diǎn)的TCE雙抗,針對(duì)前列腺癌的早期優(yōu)異數(shù)據(jù)讀出。就目前來看,其在實(shí)體瘤領(lǐng)域的爆發(fā),也是大概率事件。
而在腫瘤深入探索的同時(shí),部分藥企已經(jīng)將目光瞄向自免市場(chǎng)。TCE雙抗的機(jī)制,理論上也能夠通過深度清除B細(xì)胞,來為神經(jīng)免疫(多發(fā)性硬化MS、重癥肌無力gMG)、風(fēng)濕免疫(SLE、干燥綜合征等)和腎。ɡ钳從I炎)等多種自免疾病患者帶來獲益。
海外MNC中,羅氏的CD20/CD3雙抗、安進(jìn)BCMA/CD3雙抗陸續(xù)開展了TCE雙抗在自免適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn),這也意味著,TCE雙抗有可能打開自免這一廣闊的市場(chǎng)空間。
事實(shí)上,此次默沙東斥資13億美元收購(gòu)?fù)瑵?rùn)生物的CD3xCD19雙抗CN201,核心原因之一,也是看中了CN201在自免領(lǐng)域突圍的可能。
不管是血液瘤還是實(shí)體瘤、自免領(lǐng)域,都是超級(jí)市場(chǎng)。而能夠同時(shí)橫跨這三大領(lǐng)域的TCE雙抗,顯然能夠?yàn)槠鋷砀叩南胂罂臻g。即使面對(duì)戰(zhàn)斗力強(qiáng)悍的CAR-T、ADC療法,其依然有著足夠的生存空間。
/ 02 / 足夠的生存空間
當(dāng)然,對(duì)于一款藥物來說,最核心的還是臨床競(jìng)爭(zhēng)力,即能否覆蓋更多的患者。
目前看,已經(jīng)獲批上市的TCE雙抗都比較有野心。在腫瘤領(lǐng)域,一款藥物來說,通常從末線開始做起,逐步向前線覆蓋。
我們能夠看到,在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域,多款TCE雙抗,在全球與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行頭對(duì)頭的一線和二線臨床實(shí)驗(yàn),希望在未來成為多發(fā)性骨髓瘤的新一代基石藥物。
而CD20/CD3雙抗在DLBCL領(lǐng)域,也希望完成從三線走向二線、一線的躍遷。如果能夠在臨床上證明其獲益,TCE雙抗必然會(huì)與CAR-T、ADC等形成競(jìng)爭(zhēng),蠶食部分市場(chǎng)。
的確如此,雖然CAR-T和ADC足夠強(qiáng)悍,但TCE雙抗也不弱,仍有足夠的生存空間。
例如,雖然TCE雙抗效果不及CAR-T療法,但是在安全性和便利性上,它們都有著更好的表現(xiàn)。
以BCMA/CD3雙抗Tecvayli為例,針對(duì)在既往接受過多線治療的患者客觀緩解率達(dá)到61.8%,28.2%的患者享有完全反應(yīng)或更好的反應(yīng)。Carvykti的客觀緩解率則高達(dá)98%,更有78%的患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解。
而相比于個(gè)性化、定制化的CAR-T療法,“現(xiàn)貨”型TCE雙抗在便利性、可及性和生產(chǎn)成本等方面都具備優(yōu)勢(shì)。在這一背景下,我們可能需要從以下兩個(gè)維度,來看待BCMA/CD3雙抗和BCMA CAR-T的競(jìng)爭(zhēng):
其一,在MM領(lǐng)域,CAR-T和CD3雙抗療法的最佳排序以及治療模式仍未有定論,CD3雙抗可能成為CAR-T之后的序貫療法。
其二,兩種療法的患者畫像不同:有的患者偏好使用CAR-T療法,來獲得一針持久、深度緩解;有的患者則出于經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等因素,偏好使用CD3雙抗。
并且,TCE雙抗不僅相比CAR-T具有差異化優(yōu)勢(shì),面對(duì)火熱的ADC也是如此。
相比ADC用細(xì)胞毒素殺傷,TCE雙抗本質(zhì)是激活T細(xì)胞的免疫療法,因此其對(duì)靶點(diǎn)表達(dá)量要求低,但腫瘤特異性要求更高。這也導(dǎo)致,兩者的定位,同樣會(huì)形成顯著的差異。
總體而言,在腫瘤、自免領(lǐng)域,TCE雙抗的生存空間是非常足夠的,這也是TCE雙抗當(dāng)前火熱的重要邏輯。當(dāng)然,最終定位如何,還有待藥企的后續(xù)探索。
/ 03 / 探索帶來新預(yù)期
支撐TCE雙抗更火的邏輯,還在于,全球藥企對(duì)于TCE雙抗的技術(shù)探索從未止步。
這也意味著,隨著技術(shù)的逐步迭代,TCE雙抗有望實(shí)現(xiàn)更好的臨床表現(xiàn),從而為其帶來更高的市場(chǎng)預(yù)期。
最典型的,就是血液瘤TCE雙抗,已經(jīng)歷經(jīng)三次迭代。第一代TCE雙抗安進(jìn)的BiTE因?yàn)闆]有半衰期,所以采用連續(xù)續(xù)靜脈輸注,而且有較大的CRS反應(yīng)。
為了解決這一問題,第二代血液瘤TCE雙抗基本上都含有Fc,半衰期很大程度的提高,采用了前劑量給藥,進(jìn)一步的降低CRS反應(yīng)。這也為血液瘤TCE雙抗帶來了更高的預(yù)期。
目前,技術(shù)迭代探索仍在繼續(xù)。第三代血液瘤TCE雙抗為了進(jìn)一步降低CRS,采用了親和力較低的CD3抗體。雖然能否取得更好的效果還有待時(shí)間的證明,但無疑帶來了更高的希望。
總體來看,TCE雙抗需要解決的問題還有比較多,例如克服耐藥性、提高依從性和組裝效率,但這也為市場(chǎng)預(yù)留出超預(yù)期的空間。
除了技術(shù)層面的探索,聯(lián)合化療的推進(jìn),也是一個(gè)值得期待的方向。目前的研究表明,聯(lián)合療法突破免疫抑制的腫瘤微環(huán)境,最終帶來更好的效果。
例如,羅氏的CD30/CD3雙抗Glofitamab正在聯(lián)合雙抗、BTK抑制劑、PD-1單抗、PD-L1單抗等進(jìn)行探索,以解決更多未被滿足的臨床需求,后續(xù)的結(jié)果值得關(guān)注。
回到國(guó)內(nèi)來說,包括維立志博、齊魯制藥、和鉑醫(yī)藥等多家藥企,也在這一領(lǐng)域展開攻堅(jiān)。未來,誰(shuí)能成為下一個(gè)同潤(rùn)生物呢?
參考資料:海通國(guó)際研究報(bào)告:大藥的誕生系列報(bào)告《T細(xì)胞的魔法導(dǎo)彈——TCE雙抗行業(yè)研究》
原文標(biāo)題 : TCE雙抗還得更火

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