領(lǐng)頭羊的折戟,默克BTK抑制劑多發(fā)性硬化癥3期臨床失敗
自2013年誕生以來,BTK抑制劑伊布替尼一路狂奔。
超強的吸金能力,使得BTK抑制劑吸引了眾多選手入局,上百款BTK抑制劑處于在研階段。
當然,并非所有的BTK抑制劑都擁擠在血液瘤領(lǐng)域。一些藥企試圖在自身免疫疾病領(lǐng)域,重建BTK抑制劑的江湖秩序。
只是,創(chuàng)新藥開疆拓土向來不易。今年以來,BTK抑制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的探索,有諾華的成功,但也有默克的失敗。
12月6日,默克宣布,在兩項針對復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的最終階段研究中,BTK抑制劑Evobrutinib沒有表現(xiàn)出足夠好的療效。受該消息影響,默克股價大跌。
這,將會帶來哪些影響呢?
/ 01 / 領(lǐng)頭羊的失利
BTK作為B細胞受體信號通路中的一個關(guān)鍵激酶,對B淋巴細胞、巨噬細胞及小膠質(zhì)細胞等參與多發(fā)性硬化癥病理過程的免疫細胞具有重要的調(diào)控作用。
因此,BTK抑制劑有望為多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病提供新穎的治療方案。
全球范圍來看,包括Ⅲ期臨床階段的產(chǎn)品已經(jīng)有三款,分別為默克的Evobrutinib、賽諾菲的Tolebrutinib以及羅氏的Fenebrutinib。
遺憾的是,Evobrutinib率先帶來的是失利消息。
根據(jù)默克宣布的消息,其兩項III期EVOLUTION臨床試驗顯示,與口服特立氟胺相比,Evobrutinib在降低復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者年復(fù)發(fā)率方面,沒有優(yōu)勢。
療效不佳,這無疑為BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的研發(fā),帶來了更多變數(shù)。
在此之前,BTK抑制劑的肝損傷陰影就揮之不去。今年4月份,F(xiàn)DA對默克的Evobrutinib進行了部分臨床擱置,原因是擔心其在多發(fā)性硬化癥的III期研究中引起的肝損傷。
默克之外,包括賽諾菲、諾誠健華等國內(nèi)外企業(yè)也均遭遇了該問題。
如今,安全性問題還有待探索,療效問題又成了所有企業(yè)必須思考的新挑戰(zhàn)。
/ 02 / 自免征途仍在繼續(xù)
當然,這并不意味著BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的探索就此打住。
事實上,在經(jīng)歷一系列的BTK抑制劑挑戰(zhàn)自身免疫疾病失敗后,這一領(lǐng)域在今年也迎來了久違的勝利。
8月9日,諾華發(fā)布公告,其BTK抑制劑Remibrutinib的REMIX-1和REMIX-2兩項III期研究均達到所有主要終點和次要終點,即第12周時每周蕁麻疹活動評分(UAS7)與基線相比的絕對變化。
Remibrutinib是一種共價不可逆BTK抑制劑,具有非常高的選擇性,可快速結(jié)合無活性的BTK構(gòu)象,實現(xiàn)長期抑制,沒有結(jié)合的藥物則會從體內(nèi)清除,減少全身暴露,降低毒副作用。
或許Remibrutinib獨特的結(jié)構(gòu),決定了其具有較好的安全性。
早在今年4月,諾華就表示,自家的BTK抑制劑可能不會和競爭對手的產(chǎn)品出現(xiàn)一樣的安全問題。迄今為止,在其臨床試驗中也的確沒有出現(xiàn)過肝損傷的跡象。Remibrutinib帶來的勝利消息,也證明了其在安全性上的優(yōu)勢。
這也進一步告訴市場,BTK抑制劑治療自免疾病領(lǐng)域仍有探索空間,安全性問題也并非是跨不過去的門檻。
雖然默克在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域遭遇失利,但BTK抑制劑的自免征途還將繼續(xù)。
原文標題 : 領(lǐng)頭羊的折戟,默克BTK抑制劑多發(fā)性硬化癥3期臨床失敗

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