一項(xiàng)在果蠅身上的新研究揭示了高糖飲食如何影響阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

弗雷德哈欽森癌癥研究中心

11月7日消息

神經(jīng)元喜歡整潔。被稱為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腦細(xì)胞通過(guò)清理有毒的細(xì)胞碎片來(lái)幫助神經(jīng)元發(fā)揮最佳作用。但是根據(jù)美國(guó)弗雷德哈欽森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center，Fred Hutch）的科學(xué)家發(fā)表在《公共科學(xué)圖書館：生物學(xué)》（PLOS Biology）雜志上的新研究，高糖飲食會(huì)使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗，從而使它們變成冷漠的管家，任由有害碎片堆積。在果蠅身上的發(fā)現(xiàn)可以幫助解釋飲食如何影響阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

研究于2023年11月7日發(fā)表在《PLOS Biology》（最新影響因子：9.8）雜志上

“這些發(fā)現(xiàn)表明，食用加工食品不僅會(huì)影響體重增加，還會(huì)影響認(rèn)知功能。它會(huì)影響你身體的深層功能，” Fred Hutch 肥胖研究員和資深作者 Akhila Rajan 博士說(shuō)，“我們的研究提供了缺失的證據(jù)，證明膠質(zhì)細(xì)胞胰島素抵抗對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞清除碎片的作用有影響。”

在這項(xiàng)新研究中，Rajan 實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員 Mroj Alassaf 博士證實(shí)，像外周組織一樣，腦細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生胰島素抵抗。Alassaf 證明，過(guò)量膳食糖引起的高水平胰島素會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，從而阻止神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞清理有害的細(xì)胞碎片。

“我們發(fā)現(xiàn)這與體重?zé)o關(guān)，而是與胰島素信號(hào)有關(guān)，” Alassaf 說(shuō)。

雖然中年肥胖與晚年失智癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但她的研究結(jié)果表明，通過(guò)專注于提高胰島素敏感性，可能會(huì)保持腦細(xì)胞的健康。

缺失的機(jī)制

我們的飲食、體重和代謝健康與我們患其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病，而這些風(fēng)險(xiǎn)很難理清。

Alassaf 說(shuō)：“肥胖是失智癥的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，但這種聯(lián)系背后的致病機(jī)制在很大程度上是未知的。”

我們所知道的是，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能失調(diào)可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)“修剪”神經(jīng)細(xì)胞來(lái)清理碎片并影響神經(jīng)元功能。研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能的改變可以改變動(dòng)物的體重、新陳代謝和攝食行為。膠質(zhì)細(xì)胞是否會(huì)產(chǎn)生胰島素抵抗，以及這是否會(huì)導(dǎo)致它們的功能發(fā)生變化，這也是未知的。

研究人員給果蠅喂食高糖食物，并檢測(cè)其對(duì)大腦功能的影響

為了研究胰島素對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的影響，Rajan 和 Alassaf 轉(zhuǎn)向果蠅。它們是一種很有吸引力的簡(jiǎn)單生物，可以用來(lái)研究飲食和脂肪組織如何影響健康。果蠅和我們一樣，有一種類似胰島素的激素，幫助調(diào)節(jié)能量?jī)?chǔ)存和能量依賴行為，如睡眠、繁殖和覓食。像我們一樣，這些微小的生物在長(zhǎng)時(shí)間攝入過(guò)多的糖時(shí)會(huì)增加脂肪儲(chǔ)存。(是的，即使是果蠅也會(huì)攝入過(guò)多的糖，盡管它們的外骨骼限制了它們可以積累的新脂質(zhì)的數(shù)量。)

不過(guò)，時(shí)間尺度略有不同：果蠅在放縱幾周后就會(huì)產(chǎn)生胰島素抗性。胰島素抵抗細(xì)胞需要更多的胰島素來(lái)打開(kāi)讓糖進(jìn)入的分子“門”。胰島素抵抗與前驅(qū)糖尿病和代謝綜合征密切相關(guān)，是發(fā)生 2 型糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

包括 Alassaf 在內(nèi)的 Rajan 實(shí)驗(yàn)室博士后團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在去年發(fā)表在《eLife》雜志上的一篇論文[2]中繪制了果蠅“代謝崩潰”的時(shí)間表。她決定用同樣的實(shí)驗(yàn)方法來(lái)研究這些飲食引起的代謝變化是否會(huì)影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

研究于2022年10月6日發(fā)表在《eLife》（最新影響因子：7.7）雜志上

雖然昆蟲(chóng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和人類的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并不完全相同，但這兩種生物中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都能完成清理可能損害神經(jīng)元的碎片的關(guān)鍵工作。這些碎片包括神經(jīng)元自身釋放的細(xì)胞碎片，以及在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中積累的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)。

Alassaf 說(shuō)：“在這種情況下，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞清除細(xì)胞毒性碎片的效率會(huì)降低。留下這些碎片會(huì)引發(fā)炎癥，導(dǎo)致二次細(xì)胞死亡，所以清除這些碎片是修復(fù)損傷的關(guān)鍵一步。”

過(guò)多的糖會(huì)使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗

Alassaf 問(wèn)了一個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題：如果果蠅長(zhǎng)時(shí)間吃高糖的食物會(huì)使它們肥胖，那么它們的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)會(huì)發(fā)生什么變化？

在 Rajan 的研究小組之前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在僅僅兩周中進(jìn)食比正常水平多 30% 的糖后，果蠅的外周（非大腦）組織中就產(chǎn)生了胰島素抵抗。在目前的研究中，Alassaf 給果蠅喂食含糖食物三周（大約是果蠅平均壽命的三分之一），然后將它們的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的胰島素敏感性與繼續(xù)吃標(biāo)準(zhǔn)飲食的果蠅的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行比較。

隨著時(shí)間的推移，過(guò)量喂食糖的果蠅會(huì)增加胰島素水平來(lái)處理額外的糖。Alassaf 發(fā)現(xiàn)，盡管如此，它們的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)卻比正常情況下要低。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生了胰島素抵抗。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞使用一種叫做 Draper 的清潔蛋白來(lái)吸走附近的碎片。在神經(jīng)元損傷產(chǎn)生更多碎片后，膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)提高 Draper 的水平，以處理額外的細(xì)胞廢物。Alassaf 發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的 Draper 水平低于正常水平，并且在神經(jīng)細(xì)胞損傷后它們不會(huì)增加。

Mroj Alassaf(左)和Akhila Rajan(右)

Alassaf 說(shuō)：“我們看到，當(dāng)正常的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞完成了它們的工作并清除了碎片時(shí)，這些神經(jīng)碎片在具有胰島素抵抗性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的果蠅中存在的時(shí)間更長(zhǎng)。”

當(dāng)過(guò)量攝入糖的果蠅胰島素激增時(shí)，它們也會(huì)以脂肪的形式儲(chǔ)存多余的能量，脂肪可以與腦細(xì)胞交流。為了弄清楚胰島素和脂肪對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的影響，Alassaf 通過(guò)基因工程讓果蠅釋放出額外的胰島素，即使她將果蠅飲食中的糖保持在正常水平。這模仿了吃高糖飲食（不含糖）的果蠅的胰島素水平。Alassaf 展示了這些經(jīng)過(guò)基因改造的果蠅的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞拒絕了 Draper。當(dāng)她對(duì)果蠅進(jìn)行基因改造，使其胰島素水平保持在低水平時(shí)，即使它們吃了過(guò)量的糖，它們的神經(jīng)膠質(zhì)仍然對(duì)胰島素敏感，Draper 水平也保持正常。

她說(shuō)，這表明果蠅飲食誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙是由它們的胰島素反應(yīng)引起的，而不是它們的脂肪儲(chǔ)存。

對(duì)飲食的復(fù)雜生物反應(yīng)

大腦和周圍組織產(chǎn)生胰島素抵抗的不同時(shí)間尺度應(yīng)該激勵(lì)科學(xué)家們從更廣泛的角度來(lái)看待飲食如何影響健康，Rajan說(shuō)：“在人類中，我們主要認(rèn)為體重增加，但通過(guò)增加飲食中的糖，對(duì)每個(gè)細(xì)胞的影響是不同的。”

Alassaf 下一步將是雙管齊下。首先，她將繼續(xù)探索胰島素對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞影響背后的生物學(xué)原理。胰島素抵抗膠質(zhì)細(xì)胞似乎在產(chǎn)生能量的方式上發(fā)生了轉(zhuǎn)變，這可能會(huì)阻止它們的激活。在之前的研究中，Rajan 的研究小組已經(jīng)表明，某些脂質(zhì)比其他脂質(zhì)對(duì)健康的毒性更大。神經(jīng)膠質(zhì)也儲(chǔ)存脂質(zhì)，Alassaf想知道這些脂質(zhì)如何影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的功能。

她還想測(cè)試胰島素抵抗、受損的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞如何影響果蠅的行為。雖然果蠅不會(huì)得失智癥，但她測(cè)試了它們大腦中的胰島素抵抗是否會(huì)影響它們?cè)趯W(xué)習(xí)和記憶測(cè)試中的表現(xiàn)，以及改善它們的胰島素敏感性是否也能提高它們的分?jǐn)?shù)。

Rajan 指出，對(duì)于那些擔(dān)心中年肥胖或體重增加可能會(huì)影響他們以后患失智癥風(fēng)險(xiǎn)的人來(lái)說(shuō)，好消息是胰島素抵抗是可逆的。它可以通過(guò)改變飲食和活動(dòng)習(xí)慣來(lái)改善。Rajan 說(shuō)，已經(jīng)有跡象表明，改善胰島素敏感性的醫(yī)療干預(yù)，如糖尿病藥物二甲雙胍，可以預(yù)防失智癥，Alassaf 的工作支持進(jìn)一步研究這一點(diǎn)。

“作為一名科學(xué)家，你想做的不僅僅是找到原因，還要提供干預(yù)措施，”她說(shuō)。

創(chuàng)立于1975年的美國(guó)弗雷德哈欽森癌癥研究中心

參考文獻(xiàn)

Source：Yale University

Researchers find the roots of tau tangles in Alzheimer's disease

Reference：

Bathla, S, Datta, D, Liang, F, et al. Chronic GCPII (glutamate-carboxypeptidase-II) inhibition reduces pT217Tau levels in the entorhinal and dorsolateral prefrontal cortices of aged macaques. Alzheimer's Dement. 2023; 9:e12431. https://doi.org/10.1002/trc2.12431

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       原文標(biāo)題 : 高糖飲食會(huì)損害“管家”腦細(xì)胞