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在醫(yī)療產(chǎn)業(yè)欣欣向榮的2020年，CD47靶點(diǎn)成為整個(gè)行業(yè)最熱門的融資標(biāo)的。

先是吉利德耗資49億美元收購(gòu)CD47先驅(qū)Forty Seven，成功拿下核心管線Magrolimab；而后天境生物又以29億美元的總價(jià)將CD47單抗來(lái)佐利單抗的海外權(quán)益授權(quán)給艾伯維；輝瑞更是通過(guò)連續(xù)投資以22.6億美元的價(jià)格收購(gòu)了另一家CD47明星公司Trillium。

隨著吉利德、艾伯維、輝瑞三大巨頭的入局，CD47靶點(diǎn)迅速成為資本市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)，CD47就是下一個(gè)PD-1的論斷甚囂塵上。

創(chuàng)新藥投資之所以難，是因?yàn)槔硐肱c現(xiàn)實(shí)之間總是存在巨大的鴻溝。就在所有人都認(rèn)為CD47靶點(diǎn)將迅速爆發(fā)的時(shí)候，吉利德、艾伯維等CD47龍頭卻給了資本市場(chǎng)當(dāng)頭一棒——副作用大、數(shù)據(jù)未達(dá)預(yù)期、臨床試驗(yàn)暫停等一系列負(fù)面事件頻發(fā)。

縱觀這些龍頭們，全部將CD47靶點(diǎn)的研發(fā)方向聚焦在單抗或融合抗體之上，然而連續(xù)上演的研發(fā)失敗似乎預(yù)示著，CD47龍頭們正走在一條錯(cuò)誤的道路上。

01

CD47靶點(diǎn)的慘案

CD47是一種膜蛋白，廣泛存在人類的多種細(xì)胞類型中。它能夠與巨噬細(xì)胞表達(dá)的 SIRPα相結(jié)合，從而釋放出“別吃我”信號(hào)，進(jìn)而阻止巨噬細(xì)胞對(duì)目標(biāo)細(xì)胞的吞噬。然而，不少腫瘤細(xì)胞表明也會(huì)表達(dá)CD47，在與SIRPα結(jié)合后，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬，實(shí)現(xiàn)瘋狂生長(zhǎng)和擴(kuò)散的目的。

不難看出，腫瘤細(xì)胞利用CD47逃避免疫系統(tǒng)的方式幾乎與PD-L1如出一轍，都是通過(guò)釋放“別吃我”信號(hào)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，只要抑制CD47的結(jié)合，就有望重新激活巨噬細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的吞噬。再加上CD47同樣表達(dá)于廣泛的不同癌細(xì)胞中，因此它一度被認(rèn)為會(huì)是下一個(gè)如“PD-1”一樣的明星靶點(diǎn)。

圖：各種免疫檢查點(diǎn)

尤其在K藥（Keytruda）成為爆款后，市場(chǎng)對(duì)于CD47抑制劑的期望更是達(dá)到前所未有的高度，吉利德、艾伯維、輝瑞三大巨頭也正是在那時(shí)開始全面布局的。此外，ALX Oncology、Arch Oncology、天境生物等公司也均為管線進(jìn)度居前的探索者。

圖：CD47競(jìng)爭(zhēng)格局一覽，來(lái)源：錦緞研究院

但讓人遺憾的是，行業(yè)雖然對(duì)于CD47有著美好的憧憬，可過(guò)高的血液毒性還是嚴(yán)重影響了這一靶點(diǎn)的前景。CD47除在各大腫瘤細(xì)胞表達(dá)外，同時(shí)也會(huì)在紅細(xì)胞、白細(xì)胞中表達(dá)，這就很容易造成局巨噬細(xì)胞錯(cuò)誤吞噬正常血細(xì)胞的情況，從而引發(fā)較為嚴(yán)重的副作用。

吉利德是CD47靶點(diǎn)當(dāng)之無(wú)愧的龍頭玩家，為了取得這一潛力靶點(diǎn)的領(lǐng)先身位，不惜耗資49億美元收購(gòu)Forty Seven，目前其核心管線Magrolimab是全球臨床進(jìn)度最快的。

可在進(jìn)入臨床3期試驗(yàn)后，吉利德就開始舉步維艱，甚至在2022年1月因不良事件而被FDA叫停臨床。同年8月，天境生物的合作伙伴艾伯維就終止了CD47單抗來(lái)佐利單抗針對(duì)MDS和AML（急性髓細(xì)胞白血�。┑� I 期臨床，盡管艾伯維表明終止臨床非安全性問題，但已經(jīng)足以表明艾伯維對(duì)于CD47靶點(diǎn)的悲觀判斷。

這種悲觀情緒在2023年進(jìn)一步發(fā)酵。先是1月份，臨床居前的Arch Oncology公司宣布放棄CD47抗體的臨床開發(fā)；而后在7月份，吉利德因療效不佳而放棄了MDS（骨髓增生異常綜合征）適應(yīng)癥的臨床 III 期臨床；8月另一家CD47先驅(qū)ALX Oncology公司同樣選擇暫停CD47的臨床。

盡管Magrolimab還有仍有其他的在研適應(yīng)癥，但龍頭玩家吉利德在MDS適應(yīng)癥的失敗無(wú)疑嚴(yán)重挫敗了行業(yè)對(duì)于CD47靶點(diǎn)的信心。Magrolimab原本想通過(guò)在IgG4抗體上去除了Fc端ADCC效應(yīng)來(lái)減輕毒性，但效果卻并不好，且在療效上也并未取得優(yōu)勢(shì)。

02

龍頭們集體走上了歧路？

對(duì)于CD47靶點(diǎn)的研發(fā)，我們或許應(yīng)該有更多的思考，也許目前的CD47巨頭們從一開始就選擇了一條錯(cuò)誤的道路。

幾乎所有人都將CD47看成是下一個(gè)PD-1，但已經(jīng)成藥的免疫檢查點(diǎn)除了PD-1外其實(shí)還有CTLA-4。作為最早進(jìn)入研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)，CTLA-4也曾因不良反應(yīng)問題而發(fā)展緩慢，從這一切面分析，CD47反而可能與CTLA-4有更多的相似之處，都需要首先解決不良反應(yīng)的問題。

縱觀目前臨床進(jìn)度居前的管線，全部采用的是單一機(jī)制的單抗或融合蛋白技術(shù)路線，但面對(duì)如何在低不良率的情況下取得高療效的課題，始終沒有人能夠給出答案。CD47靶點(diǎn)想要成藥，首先考慮的就應(yīng)該是副作用問題。對(duì)于這一課題，吉利德、ALX Oncology、Arch Oncology等公司已經(jīng)進(jìn)行了諸多嘗試，但卻只換來(lái)了連續(xù)的失敗。

既然CD47的處境與CTLA-4極為相似，那么CTLA-4靶點(diǎn)的發(fā)展實(shí)則就值得行業(yè)參考借鑒。第一款CTLA-4抑制劑Yervoy（Y藥）誕生于2011年，但直至2022年10月才出現(xiàn)第二款獲批的CTLA-4抑制劑。究其原因在于，CTLA-4抑制劑雖然在黑色素瘤適應(yīng)癥效果良好，但在其他適應(yīng)癥始終進(jìn)展緩慢，較低的應(yīng)答率和較高的副作用嚴(yán)重抑制了CTLA-4抑制劑的發(fā)展。

在Y藥的核心適應(yīng)癥黑色素瘤上，默沙東的K藥后來(lái)居上，以出色的頭對(duì)頭試驗(yàn)數(shù)據(jù)在2015年擊敗了Y藥，從營(yíng)收數(shù)據(jù)中也能夠看出Y藥曾在2015年和2016年出現(xiàn)連續(xù)營(yíng)收下滑。失去單藥競(jìng)爭(zhēng)力后，BMS開始轉(zhuǎn)為將Y藥當(dāng)成一種輔助療法，與自家PD-1抑制劑O藥（Opdivo）聯(lián)用的方式爭(zhēng)奪市場(chǎng)，這也是后來(lái)Y藥營(yíng)收份額逐漸回升的主要原因。

圖：Y藥歷史營(yíng)收，來(lái)源：錦緞研究院

與CD47靶點(diǎn)的情況類似，專家們也曾在CTLA-4抑制劑做過(guò)諸多嘗試，希望找到降低毒性的方案以重振CTLA-4抑制劑的市場(chǎng)，但直至十一年后才有第二款產(chǎn)品獲批，且同樣也是以聯(lián)用療法的形式獲批，足以見得這樣的努力收效甚微。

03

結(jié)語(yǔ)

目前CD47靶點(diǎn)發(fā)展路線不明朗的情況下，盲目的梭哈于某一種路線實(shí)則都是存在風(fēng)險(xiǎn)的，多家CD47頭部玩家先后叫停在研管線足以證明這一點(diǎn)。

聚焦當(dāng)下的產(chǎn)業(yè)情況，企業(yè)對(duì)于CD47靶點(diǎn)的布局不僅要更加謹(jǐn)慎，同時(shí)也應(yīng)該思維更加發(fā)散。假使單抗路線真的是錯(cuò)誤的，那么整個(gè)CD47靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)格局將被顛覆。

即使亦處于爭(zhēng)議中的雙抗是另一重希望，那么CD47應(yīng)與哪個(gè)靶點(diǎn)匹配，又應(yīng)該聚焦于哪些適應(yīng)癥？這一切仍充滿變數(shù)，或許仍需長(zhǎng)時(shí)間的探索與試驗(yàn)。

在沒有玩家獲批之前，CD47靶點(diǎn)的發(fā)展路徑都是模糊的，投資者對(duì)于這一靶點(diǎn)的態(tài)度也應(yīng)該更加理性。

       原文標(biāo)題 : CD47龍頭們走上了一條歧路？