根據(jù)一項使用“迷你大腦”實驗室（TBI 芯片）的研究結(jié)果，與阿爾茨海默病相關(guān)的損傷在腦震蕩后幾小時內(nèi)就開始了。

普渡大學(xué)

8月29日消息

從頭部受到打擊到阿爾茨海默病相關(guān)損傷的開始需要多長時間？

一種能夠追蹤震蕩力對大腦細(xì)胞群的影響的設(shè)備表明，答案是在幾個小時內(nèi)。普渡大學(xué)（Purdue University）正在研發(fā)的“創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）芯片”打開了一扇通往因果關(guān)系的窗戶，這種因果關(guān)系隨著幾十年的流逝而顯現(xiàn)出來，但很難追溯到它的起源。

普渡大學(xué) Mari Hulman George 應(yīng)用神經(jīng)科學(xué)教授、癱瘓研究中心主任、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教授、首席研究員 Riyi Shi 博士說：“我們基本上是在創(chuàng)造一個微型的大腦，我們可以撞擊它，然后進(jìn)行研究。我們知道 TBI 和阿爾茨海默病之間存在聯(lián)系，這在臨床觀察中得到了很好的證實。但梳理出基本的必要通路并不容易。有了“TBI 芯片” ，我們就能測試很多在活體動物身上很難做到的假設(shè)。”

在最近發(fā)表在《芯片實驗室》（Lab on a Chip）上的一項研究[1]中，Shi 教授領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組讓胚胎小鼠培養(yǎng)的神經(jīng)元簇承受了三次 200g 的沖擊力，每次沖擊力都接近美式橄欖球運動員單次撞擊的上限。創(chuàng)傷導(dǎo)致丙烯醛（Acrolein 一種與氧化應(yīng)激和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的分子）的產(chǎn)生立即激增，并導(dǎo)致錯誤折疊的淀粉樣蛋白 β42 （Aβ42）團(tuán)塊的增加，這種蛋白團(tuán)塊存在于阿爾茨海默病患者大腦中的斑塊中。另外的實驗追蹤了撞擊、丙烯醛和 Aβ42 之間的聯(lián)系。

研究于2023年6月14日發(fā)表在《Lab on a Chip》（最新影響因子：6.1）雜志上

該設(shè)備還可以用于測試可能的治療方法，包括已知的降低丙烯醛水平的藥物。在目前的研究中，Shi 教授的團(tuán)隊使用該設(shè)備顯示，藥物肼苯噠嗪（Hydralazine，別名肼屈嗪，一種已知的丙烯醛清除劑，已被 FDA 批準(zhǔn)用于降血壓）可以減少丙烯醛的數(shù)量和受打擊后神經(jīng)元簇中產(chǎn)生的錯誤折疊 Aβ42 的水平。Shi 教授在研究神經(jīng)退行性疾病、丙烯醛及肼苯噠嗪方面已經(jīng)很久了，他說， “TBI 芯片”實現(xiàn)了他 20 多年來一直在尋找的發(fā)現(xiàn)。

“既然我們知道發(fā)生了什么，我們能做些什么嗎？”答案是肯定的，” Shi 教授說，他也是普渡大學(xué)綜合神經(jīng)科學(xué)研究所（Purdue Institute for Integrative Neuroscience）的成員，“丙烯醛有時間依賴性，它在那里的時間越長，引起的 Aβ42 聚集就越多。在這里，我們表明，如果用這種藥物降低丙烯醛，就可以降低炎癥和 Aβ42 聚集。”

該設(shè)備由普渡大學(xué)癱瘓研究中心（Purdue Center for Paralysis Research）定制，使用鐘擺將特定的重力傳遞到一個小室里，小室容納了由營養(yǎng)床支持的 25 萬個神經(jīng)元。嵌入在小室中的微電子陣列測量神經(jīng)元的電活動，這將維持功能性放電模式數(shù)周，而清晰的觀察口允許對神經(jīng)元進(jìn)行顯微觀察。研究人員每隔一段時間就從小室中取出一簇神經(jīng)元，進(jìn)行特定的生化測量。

Shi 教授說：“我們在這里做了一些獨特的事情，但其中最大的一點是，你可以在不損壞芯片的情況下撞擊它，所以你可以對一個活體模型產(chǎn)生影響，并繼續(xù)研究它。”

Shi 教授在研究生院就開始研究這個設(shè)備，在數(shù)十年的時間里融入了一些功能，使研究最初打擊的后果成為可能。2022 年發(fā)表在《科學(xué)報告》（Scientific Reports）上的一篇論文[2]使用該設(shè)備展示了撞擊后丙烯醛的激增，Shi 教授說，最近的發(fā)現(xiàn)暗示了該模型的力量。

之前的研究于2022年7月12日發(fā)表在《Scientific Reports》（最新影響因子：4.6）雜志上

“多虧了這個設(shè)備，人們應(yīng)該知道，當(dāng)你腦震蕩時，你不會有 10 年的時間才會看到損傷，” Shi 教授說，“時間緊迫，我們需要迅速采取行動。”

在撞擊后的 24 小時內(nèi)，結(jié)果顯示神經(jīng)元簇中的丙烯醛水平升高，錯誤折疊的 Aβ42 的產(chǎn)生增加了 350%。Shi 教授說丙烯醛通過與有助于結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的蛋白質(zhì)部分結(jié)合而使正常的 Aβ42 變形。事實上，當(dāng)研究小組進(jìn)行了一個簡單的實驗，將大量丙烯醛與懸浮在液體中的正常純化 Aβ42 結(jié)合在一起時，他們發(fā)現(xiàn)錯誤折疊的 Aβ42 水平升高。正確折疊的蛋白質(zhì)非常脆弱，即使在正常純化的 Aβ42 液體中（不含丙烯醛）受到沖擊也足以引起錯誤折疊。

“這種淀粉樣蛋白病理在幾小時內(nèi)就開始了，也許是立即開始的。這是從未聽說過的。這就像攻擊房屋墻壁上的承重柱。如果你弄斷了那個柱子，房子當(dāng)然會塌下來。”

創(chuàng)立于1869年的普渡大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Purdue University

A “mini-brain” traces the link between concussion and Alzheimer’s disease

References：

[1].Edmond A. Rogers, Timothy Beauclair, Jhon Martinez, Shatha J. Mufti, David Kim, Siyuan Sun, Rachel L. Stingel, Alexandra M. Dieterly, Nikita Krishnan, Jennifer Crodian, Riyi Shi. The contribution of initial concussive forces and resulting acrolein surge to β-amyloid accumulation and functional alterations in neuronal networks using a TBI-on-a-chip model. Lab on a Chip, 2023; 23 (15): 3388 DOI: 10.1039/D3LC00248A

[2]. Rogers, E.A., Beauclair, T., Thyen, A. et al. Utilizing novel TBI-on-a-chip device to link physical impacts to neurodegeneration and decipher primary and secondary injury mechanisms. Sci Rep 12, 11838 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-14937-w

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       原文標(biāo)題 : 一個“迷你大腦”追蹤了腦震蕩和阿爾茨海默病之間的聯(lián)系