前言 

人們對癌癥治療藥物的研究可以追溯到20世紀初，然而第一批廣泛使用的化療產(chǎn)品是在第二次世界大戰(zhàn)期間的化學毒物研究中發(fā)現(xiàn)的。1949年，美國食品和藥物管理局（FDA）首次批準癌癥的化學療法，即氮芥用于治療霍奇金淋巴瘤。

20世紀90年代末到21世紀初，隨著靶向治療的出現(xiàn)，癌癥治療的前景發(fā)生了巨大變化。1998年，曲妥珠單抗（一種抗HER2抗體）被批準用于治療乳腺癌，2001年，伊馬替尼（一種小分子BCR–ABL抑制劑）被批準治療慢性髓性白血病，這被認為開創(chuàng)了精準腫瘤學的時代。

自進入21世紀以來，癌癥治療格局又發(fā)生了巨大變化，免疫療法和新的靶向藥物使患者的預后得到了顯著改善。1995年至1999年，美國所有癌癥的死亡率為206/100000；而到了2014-2018年，這一比例降至每10萬人155.5人。2016年至2017年，癌癥總死亡率出現(xiàn)了最大的單年下降，降幅為2.2%。

這里我們總結(jié)了2000年1月至2022年10月FDA批準腫瘤治療藥物的趨勢，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤適應癥批準率在這段時間內(nèi)有所上升，新治療方法的批準率也有所上升。其他趨勢包括生物標志物定義人群的批準份額略有增加，以及腫瘤位點不可知批準的出現(xiàn)。這些變化有助于我們探究未來腫瘤學藥物開發(fā)的趨勢。

腫瘤藥物批準的總體趨勢

2000年1月1日至2022年10月31日期間，206種不同的腫瘤學產(chǎn)品共獲得573項腫瘤學適應癥批準，其中50項批準授予細胞毒性藥物，277項批準授予靶向藥物，246項批準授予生物藥。

在此期間，批準率急劇上升；平均年度批準從2000-2004年的每年7.4項增加到2017年至2022年的每年56項（增長757%）。自2009年以來，這一趨勢完全是由靶向藥物和生物藥的批準率增加推動的，而細胞毒性藥物的批準率要低得多。2000年至2019年，靶向藥物的批準率略高于生物藥，但2020-2022年生物藥的批準率超過了靶向藥物。

治療藥物批準的數(shù)量和時間因疾病部位而異。自2014年以來，乳腺癌、白血病和淋巴瘤的批準率普遍增加。而對于腦癌和頭頸癌，批準的數(shù)量很少；皮膚癌和甲狀腺癌在2000年至2010年沒有新產(chǎn)品批準，但近年來每年的批準數(shù)量顯著增加。2015年以來，肺癌、淋巴瘤、泌尿生殖癌、乳腺癌和白血病獲得的批準最多，在過去8年中，每種癌癥都獲得了≥35項批準。

2017年，抗PD1抗體pembrolizumab首次獲得位點不可知批準，用于治療某些高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實體瘤患者�，F(xiàn)在已經(jīng)有八項位點不可知的批準用于七種不同的藥物，所有這些藥物都應用于實體瘤。

治療產(chǎn)品類別批準的趨勢

與所有其他類別相比，激酶抑制劑作為一種靶向藥物，獲得了最多數(shù)量的批準。第一種此類藥物（伊馬替尼）最初于2001年獲得批準，激酶抑制劑在2022年獲得批準最多。獲得批準數(shù)量第二高的類別是免疫檢查點抑制劑（ICIs），這是一類靶向生物藥，盡管它在2011年才首次進入市場，但近幾年飛速增長。

自2000年以來，有五種不同的藥物分別獲得了12項或更多的批準：三種ICI（pembrolizumab、nivolumab和atezolizumab）、一種抗VEGFR的抗體藥物（貝伐單抗）和一種激酶抑制劑（伊馬替尼）。除激酶抑制劑和ICI外，還有29種藥物類別也為批準的腫瘤學產(chǎn)品格局做出了貢獻�？鼓[瘤相關抗原（TAA）抗體獲得了第三多的批準。許多細胞毒性藥物類別，如DNA損傷劑、抗代謝劑和微管抑制劑，在2010年之前獲得了大部分批準。

31個藥物類別被進一步細分為99個亞類，這些亞類囊括了特定的治療靶點和機制。其中激酶抑制劑具有最多的亞類（21個），其次是靶向細胞毒性藥物（12個）和抗TAA抗體（11個），這表明這些類別中的藥物具有許多不同的分子靶標。其中抗PD-1抗體獲得最多批準（75個），幾乎是獲得第二多批準的BCR-ABL激酶抑制劑（27個）的三倍。有19個亞類至少獲得了10項批準：其中9個亞類屬于激酶抑制劑，4個屬于抗TAA抗體，3個屬于ICI。其余三個亞類分別是抗VEGFR、自體細胞治療和PARP抑制劑。

分子靶標和途徑的批準趨勢

大多數(shù)批準（97.4%）是針對與某些分子靶標結(jié)合或以其他方式影響某些分子靶標的藥物，剩余的批準沒有已知的分子靶標（2.6%）。206種獲批腫瘤適應癥的產(chǎn)品共有83個分子靶點，大多數(shù)靶標是單基因靶點（n=73）。對73個單基因編碼的分子靶標進行了分析，其中大多數(shù)（52%）是膜蛋白，也包括細胞質(zhì)（22%）、細胞核（21%）和細胞外（5%）蛋白。此外，這73種靶蛋白涉及46種不同的途徑，靶向最多的途徑是血管生成（12個靶蛋白）、B細胞活化（10個）和PDGF信號通路（9個）。

獲得批準最多的分子靶標是PD-1、EGFR和BCR-ABL1融合蛋白，PD-1的批準數(shù)量是EGFR的兩倍多。PD-1僅被ICIs靶向，EGFR被多種產(chǎn)品類別（激酶抑制劑、抗TAA抗體和雙特異性抗體）靶向，BCR-ABL1僅被激酶抑制劑靶向。此外，90%的分子靶標（75/83）僅被一類藥物靶向；而CD19被四種不同類別的藥物（抗TAA抗體、自體細胞治療、雙特異性抗體和靶向細胞毒性藥物）靶向，EGFR、HER2和BCMA分別被三種不同類別的藥物靶向。

此外，在聯(lián)合治療的適應癥中共有187項獲得批準，其中80項是針對兩種或兩種以上的不同基因靶點。在聯(lián)合適應癥中，兩種藥物最常靶向的途徑是T細胞耗竭信號通路（23種適應癥，其中16種是抗PD-1抗體和抗CTLA4抗體的組合）和腫瘤微環(huán)境途徑（19種適應證，其中13種是BRAF和MEK抑制劑的組合）。

基于生物標志物的批準趨勢

測序技術的進步和對癌癥基因組的探索開創(chuàng)了精準醫(yī)學的時代�；�于某些遺傳改變或表達蛋白的生物標記物可用于識別癌癥亞型，并可用于識別可能受益于特定治療的患者群體。盡管大多數(shù)批準（61.1%）是針對未選擇的生物標志物人群，但38.9%（223/573）的腫瘤學批準是針對生物標志物定義的人群。

在大多數(shù)批準中指定的生物標志物包括HER2、EGFR、BRAF、HR：ER/PR和費城染色體。作為治療產(chǎn)品分子靶點最常見的生物標志物是HER2、費城染色體和EGFR。有77項批準（34.5%）使用的生物標志物不是藥物的已知分子靶標，這些批準最常見的生物標志物是HER2、PD-L1和dMMR。

生物標志物定義人群中的大多數(shù)批準僅針對生物標志物陽性腫瘤（78.5%）；然而，32項批準（14.3%）要求腫瘤對某些生物標志物呈陽性，對其他生物標志物則呈陰性。還有16項批準（7.2%）僅針對生物標志物陰性的腫瘤。這些分析表明，生物標志物最常見的用途是識別對藥物的分子靶標呈陽性的腫瘤。

單藥和聯(lián)合批準的趨勢

自2000年以來，單藥適應癥約占腫瘤學批準的三分之二（364/551），約三分之一（187/551）的批準是針對聯(lián)合適應癥的。細胞毒性藥物聯(lián)合使用最頻繁（52%的批準），其次是靶向生物藥（43%）；靶向藥物聯(lián)合使用的頻率較低，聯(lián)合適應癥僅占該組批準的23%。

對187項聯(lián)合適應癥的批準進行了分析，細胞毒性藥物的聯(lián)合治療最常與其他細胞毒性藥物聯(lián)合使用（78%的聯(lián)合批準）；然而，這些批準主要發(fā)生在早期。靶向藥物也最常用于組內(nèi)組合，占組合批準的58%；其余的聯(lián)合批準包括皮質(zhì)類固醇（20%）、靶向生物藥（19%）和細胞毒性藥物（17%）。相比之下，靶向生物藥最常用于與細胞毒性藥物的組間組合（58%的聯(lián)合批準），而組內(nèi)組合的頻率較低（33%）。激酶抑制劑、ICIs和抗TAA抗體的批準組合適應癥數(shù)量最高（分別為41、40和38）。

小結(jié)

自2000年以來，腫瘤學治療藥物的開發(fā)速度有所提高。靶向藥物和生物藥迅速擴張，而細胞毒性藥物的開發(fā)步伐放緩。腫瘤學治療方法的創(chuàng)新有所增加，如CAR-T、新抗原疫苗和不可成藥靶點的突破。同時，新技術的出現(xiàn)也在推動腫瘤學藥物的開發(fā)，如AI、基因編輯和單細胞分析技術。

總之，到目前為止，21世紀腫瘤治療藥物的開發(fā)速度和創(chuàng)新都有所加快。隨著許多富有前景的領域和技術的進一步創(chuàng)新，這些趨勢可能會繼續(xù)保持下去，從而為更多的癌癥患者帶來希望。

參考文獻：

1. Trendsin the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century. Nat Rev DrugDiscov. 2023 Jun 21.

       原文標題 : 21世紀FDA癌癥藥物批準的趨勢