盤點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)的配體
前言
在腫瘤免疫治療中,免疫系統(tǒng)主要誘導(dǎo)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的細(xì)胞溶解作用來抑制疾病的進(jìn)展。然而,腫瘤微環(huán)境中的CD8+T細(xì)胞往往因?yàn)槌掷m(xù)的抗原刺激,發(fā)生耗竭。耗竭的CD8+T細(xì)胞持續(xù)存在,但逐漸失去其效應(yīng)器功能、細(xì)胞毒性和增殖能力,導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能低下。
耗盡的CD8 T細(xì)胞通常表達(dá)一整套抑制性免疫檢查點(diǎn)受體(ICR),由同源配體觸發(fā),通過下游信號(hào)通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)。在耗竭的CD8+T細(xì)胞中,阻斷ICR和免疫檢查點(diǎn)配體(ICL)之間的相互作用是恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的可行策略?紤]到腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞之間的廣泛相互作用,免疫細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)配體表達(dá)在促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答方面與腫瘤細(xì)胞上的ICL表達(dá)同樣重要。因此,有必要深入了解這些ICL,以及哪些因素導(dǎo)致ICL表達(dá)的患者間差異。
PD-1的配體
PD-1介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制可歸因于PD-1的兩種眾所周知的配體,即PD-L1和PD-L2(B7-DC、CD273)。
PD-L1
相比PD-L2,PD-L1是PD-1更主要的配體。腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)通常發(fā)生在惡性轉(zhuǎn)化過程中,然而,除了導(dǎo)致PD-L1在腫瘤細(xì)胞中組成性表達(dá)的內(nèi)在因素外,腫瘤微環(huán)境中的外在因素也可促進(jìn)PD-L1的表達(dá),如營養(yǎng)缺乏、代謝物積累和缺氧。
炎癥性腫瘤微環(huán)境提供了調(diào)節(jié)PD-L1表達(dá)的各種因子。IFN-γ主要由效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌,是各種腫瘤細(xì)胞PD-L1最有效的誘導(dǎo)劑。在機(jī)制上,IFN-γ誘導(dǎo)的PD-L1上調(diào)是通過JAK1/2–STAT1激活介導(dǎo)的,最終由干擾素調(diào)節(jié)因子1(IRF1)與PD-L1啟動(dòng)子直接結(jié)合。除干擾素外,其他炎癥介質(zhì)也調(diào)節(jié)PD-L1的表達(dá),如TNF-α、IL-6、IL-27、TGFβ等。
腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞表達(dá)的PD-L1通過多種機(jī)制促進(jìn)免疫逃逸。在抗原呈遞細(xì)胞(APC)上表達(dá)的PD-L1,包括樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,與表達(dá)PD-1的T細(xì)胞或共刺激分子CD80順式相互作用傳遞抑制信號(hào)。此外,來自活化T細(xì)胞的PD-L1與其他T細(xì)胞或巨噬細(xì)胞上表達(dá)的PD-1結(jié)合,后者促進(jìn)M2極化。T細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1本身作為受體,可導(dǎo)致活化T細(xì)胞的無能狀態(tài)或凋亡。
PD-L2
作為PD-1的第二配體,PD-L2也賦予PD-1抑制功能,盡管其機(jī)制尚不完全清楚。PD-L2以比PD-L1更高的親和力與PD-1結(jié)合,PD-L2的表達(dá)最初被認(rèn)為僅限于樹突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞,但最近的研究表明PD-L2的表達(dá)沒有以前認(rèn)為的那么受限制,已有報(bào)道表明其表達(dá)在許多人類惡性腫瘤中。
與PD-L1一樣,PD-L2在腫瘤細(xì)胞中通過IFN-γ誘導(dǎo)上調(diào),IFN-β通過促進(jìn)STAT3與PD-L2啟動(dòng)子的相互作用也具有類似的作用。此外據(jù)報(bào)道,Th2型細(xì)胞因子IL-4和IL-13也可誘導(dǎo)食管腺癌中PD-L2的表達(dá)。
在免疫細(xì)胞中,IFN-γ和Th2細(xì)胞因子參與PD-L2的表達(dá)。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)是巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中PD-L2的誘導(dǎo)劑。此外,常見的γ鏈細(xì)胞因子,如IL-2、IL-15和IL-21,可在單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)PD-L2表達(dá)。
TIGIT的配體
TIGIT是一種抑制性受體,主要由NK細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞和耗竭的CD8 +T細(xì)胞表達(dá)。人TIGIT可與三種配體結(jié)合,即脊髓灰質(zhì)炎病毒受體(PVR,NECL5,CD155)、PVR相關(guān)2(PVRL2,NECIN2,CD112)和PVR相關(guān)3(PVRL3,NECIN3,CD113),其中PVR對(duì)TIGIT的親和力最高。PVR/TIGIT結(jié)合通過磷酸化TIGIT胞內(nèi)段的免疫受體酪氨酸基抑制基序(ITIM)或干擾PVR/DNAX相關(guān)分子1(DNAM-1,CD226)結(jié)合抑制T細(xì)胞反應(yīng)。
PVR是一種粘附分子,在許多類型的實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中過度表達(dá),其過度表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。PVR是連接蛋白和連接蛋白樣(Necl)分子家族的成員,并參與各種生理過程,包括細(xì)胞間粘附、運(yùn)動(dòng)、增殖和分化,其過度表達(dá)可能以腫瘤細(xì)胞固有的方式產(chǎn)生促腫瘤作用。同時(shí),致癌的RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路通過激活蛋白-1(AP-1)與小鼠成纖維細(xì)胞中PVR啟動(dòng)子的直接結(jié)合來上調(diào)PVR的表達(dá),但尚不清楚RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)是否也增加了人類腫瘤細(xì)胞中PVR的表達(dá)。
然而,就抗腫瘤免疫反應(yīng)而言,PVR過度表達(dá)是否具有促腫瘤或抗腫瘤作用仍不確定。在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)時(shí),PVR可與三種不同的受體結(jié)合——DNAM-1、TIGIT和CD96,根據(jù)其結(jié)合的受體,可能會(huì)產(chǎn)生矛盾的效應(yīng)。許多研究表明PVR是NK細(xì)胞功能的刺激因子,然而,鑒于TIGIT與PVR的結(jié)合親和力高于DNAM-1,且TIGIT在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞上高度表達(dá),因此,腫瘤細(xì)胞上的PVR表達(dá)如何影響體內(nèi)效應(yīng)細(xì)胞需要進(jìn)一步研究。
TIM-3的配體
TIM-3是T細(xì)胞耗竭的標(biāo)志,是免疫治療中最常見的靶點(diǎn)之一。Tim-3有四種配體:半乳糖凝集素-9(Gal-9)、磷脂酰絲氨酸(PtdSer)、高遷移率族蛋白盒1(HMGB1)和癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子1(CEACAM1)。
其中,Gal-9和CEACAM1通過從TIM-3分離HLAB相關(guān)轉(zhuǎn)錄物3(BAT3)來減弱TCR信號(hào),并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。此外,TIM-3和CEACAM1之間的細(xì)胞內(nèi)相互作用支持TIM-3的成熟和表面轉(zhuǎn)運(yùn)。因此,T細(xì)胞內(nèi)缺乏CEACAM1會(huì)導(dǎo)致TIM-3在細(xì)胞內(nèi)積聚,并且無法與配體相互作用,從而使T細(xì)胞從TIM-3介導(dǎo)的抑制中釋放出來。
另一方面,暴露在凋亡細(xì)胞外小葉上的PtdSer可觸發(fā)CD8+樹突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞亞群上表達(dá)的TIM-3并誘導(dǎo)吞噬作用。而HMGB1,一種報(bào)警蛋白,可以釋放到腫瘤微環(huán)境中,與游離DNA形成復(fù)合物,復(fù)合物的形成有助于DNA內(nèi)化到樹突狀細(xì)胞中以激活內(nèi)體TLR。而TIM-3結(jié)合HMGB1可抑制復(fù)合物的形成和隨后的樹突狀細(xì)胞激活。迄今為止,已知TIM-3與PtdSer或HMGB1之間的相互作用間接影響T細(xì)胞功能,但PtdSer或HMGB1是否直接影響表達(dá)TIM-3的T細(xì)胞還有待研究。
LAG-3的配體
迄今已發(fā)現(xiàn)了五種LAG-3配體:MHC II、半乳糖凝集素-3(Gal-3)、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凝集素(LSECtin)、α-突觸核蛋白原纖維(α-syn)和纖維蛋白原樣蛋白1(FGL1)。與其他配體不同,LAG-3結(jié)合α-syn與神經(jīng)系統(tǒng)中病理性α-syn纖維的細(xì)胞間傳遞有關(guān),與免疫反應(yīng)無關(guān)。
盡管有報(bào)道稱,LAG-3可以高親和力結(jié)合MHCII,并通過阻止MHCII和CD4之間的相互作用來調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞,但最近的研究表明,LAG-3與MHCII/肽復(fù)合物(pMHCII)的結(jié)合通過轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號(hào)抑制CD4+T細(xì)胞。
此外,研究還發(fā)現(xiàn),大量表達(dá)pMHCII的APC通過LAG-3依賴機(jī)制抑制CD8+T細(xì)胞的激活。另外,其他配體包括Gal-3、LSECtin和FGL1與LAG-3結(jié)合,都可以對(duì)腫瘤微環(huán)境中的CD8+T細(xì)胞進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)。
腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞是Gal-3的主要來源,但Gal-3也可由多種類型的腫瘤細(xì)胞分泌。LSECtin或FGL1在正常生理?xiàng)l件下在肝臟中表達(dá),在一些腫瘤細(xì)胞中高度上調(diào)。在腫瘤細(xì)胞中通過IL-6或IL-10可誘導(dǎo)LSECtin表達(dá),或通過IL-4也可以在人類單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞中誘導(dǎo)LSECtin表達(dá)。此外,L-6還增加人肝癌細(xì)胞中的FGL1的表達(dá)。未來的研究需要驗(yàn)證這些配體的精確分子機(jī)制以及它們?cè)贚AG-3介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制中的作用。
VISTA的配體
對(duì)于VISTA配體的研究長期處于空白狀態(tài)。然而,目前多個(gè)已發(fā)表的研究都強(qiáng)調(diào)了潛在的VISTA配體。最近,一項(xiàng)研究確定VSIG3(或 IgSF11)為VISTA配體,這種相互作用有助于抑制T細(xì)胞反應(yīng)。由于VSIG3在造血細(xì)胞中的表達(dá)是無法檢測到的,這種相互作用在體內(nèi)的生理相關(guān)性仍有待驗(yàn)證。
此外,有研究發(fā)現(xiàn),VISTA和P-選擇素糖蛋白配體-1(PSGL-1)之間存在pH依賴性相互作用。研究人員強(qiáng)調(diào)了VISTA細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的一個(gè)獨(dú)特特性,它富含組氨酸殘基。組氨酸的側(cè)鏈在酸性pH條件下發(fā)生脫質(zhì)子化,例如在TME中發(fā)現(xiàn)的側(cè)鏈,這種翻譯后修飾允許與 PSGL-1 結(jié)合。鑒于VISTA多聚體(包括 VISTA-Fc)只在酸性條件下與白細(xì)胞結(jié)合,這種翻譯后修飾在決定VISTA配體相互作用中的重要性是不可低估的。
對(duì)這一發(fā)現(xiàn)的熱情有多種原因。首先,PSGL-1和VISTA在調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性和腫瘤免疫方面的作用越來越受到重視。其次,pH 和離子環(huán)境是調(diào)節(jié)免疫受體相互作用的一個(gè)新的和有價(jià)值的概念。這在離子環(huán)境在明顯影響T細(xì)胞免疫命運(yùn)的腫瘤中尤為重要。更重要的是,這項(xiàng)研究提出了一種創(chuàng)新的策略來構(gòu)建pH選擇性抗體,即配體只針對(duì)pH失調(diào)的部位(如腫瘤)。
小結(jié)
在腫瘤微環(huán)境中,腫瘤細(xì)胞通過誘導(dǎo)表達(dá)和調(diào)控不同的ICR和ICL,建立了一個(gè)適宜生長的環(huán)境。隨著腫瘤的發(fā)展,ICRs同時(shí)受到共同因素的誘導(dǎo),而相應(yīng)ICLs的表達(dá)具有重疊但獨(dú)立的調(diào)控。此外,腫瘤微環(huán)境中存在多種調(diào)節(jié)因子,每種調(diào)節(jié)因子都可能對(duì)ICL表達(dá)產(chǎn)生不同的影響。
由于ICL表達(dá)模式可能指示免疫檢查點(diǎn)途徑的活動(dòng),個(gè)體間ICL的差異表達(dá)譜可用于預(yù)測免疫檢查點(diǎn)阻斷的治療反應(yīng)。例如,許多研究表明PD-L1表達(dá)與PD-1阻斷劑的治療反應(yīng)相關(guān)。因此,通過識(shí)別基于ICL的穩(wěn)健生物標(biāo)記物,有可能實(shí)現(xiàn)更高的應(yīng)答率和精確的免疫治療。
參考文獻(xiàn):
1.Perspectives on immunecheckpoint ligands: expression, regulation, and clinical implications. BMB Rep. 2021Aug 31; 54(8): 403–412.
原文標(biāo)題 : 盤點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)的配體

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