研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)節(jié)機(jī)制在導(dǎo)致阿爾茨海默病的遺傳破壞中的作用。

德雷塞爾大學(xué)

3月14日消息

德雷塞爾大學(xué)（Drexel University）的研究人員在大腦中發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)節(jié)機(jī)制，揭示了 Tip60 酶對(duì)于制造促進(jìn)大腦健康功能的正確蛋白質(zhì)至關(guān)重要，而它的故障可能是阿爾茨海默病發(fā)展的早期因素。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)雜志》（Journal of Neuroscience）上[1]。

研究于2023年2月27日發(fā)表在《Journal of Neuroscience》（最新影響因子：6.709）雜志上

腦細(xì)胞在對(duì)環(huán)境刺激做出反應(yīng)并記錄新的記憶時(shí)不斷地發(fā)生變化。這種復(fù)雜的大腦能力依賴于腦細(xì)胞產(chǎn)生同一蛋白質(zhì)的不同功能變體的能力，這種能力被稱為選擇性 RNA 剪接（Alternative RNA splicing）。

最近的研究[2]報(bào)道了阿爾茨海默病患者大腦中基因的 RNA 剪接缺陷，這導(dǎo)致了剪接中斷被認(rèn)為是阿爾茨海默病的一個(gè)指標(biāo)的結(jié)論。大腦中這些剪接中斷的原因仍然未知，這阻礙了針對(duì)這一缺陷的治療的發(fā)展。

該研究小組由博士生 Akanksha Bhatnagar 和教授 Felice Elefant 領(lǐng)導(dǎo)，她們是德雷塞爾大學(xué)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院的生物學(xué)研究人員，她們首次發(fā)現(xiàn) Tip60 酶在與大腦中的特定 RNA 結(jié)合以控制它們的剪接過(guò)程中發(fā)揮的作用。

研究人員認(rèn)為，這一功能尤為重要，因?yàn)檫@種 RNA 剪接最終會(huì)產(chǎn)生學(xué)習(xí)和記憶所需的蛋白質(zhì)多樣性，而 Tip60 結(jié)合的大多數(shù) RNA 都是由與阿爾茨海默病進(jìn)展相關(guān)的基因編碼的。

2018 年，Elefant 實(shí)驗(yàn)室在德雷塞爾大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，Tip60 酶的恢復(fù)使大腦中的酶達(dá)到平衡，并逆轉(zhuǎn)了阿爾茨海默病模型的癥狀。在這項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，Elefant、Bhatnagar 和她們的研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn) Tip60 不僅調(diào)節(jié)基因的激活以產(chǎn)生 RNA，它還調(diào)節(jié) RNA 的剪接方式以產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)變體，這已被證明有助于逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的癥狀。

“我們之前已經(jīng)表明，Tip60 酶水平在阿爾茨海默病患者的大腦中被消耗，這種消耗導(dǎo)致一些基因失活。然而，有了這種新的 RNA  剪接功能，我們現(xiàn)在表明 Tip60 也不能與RNA結(jié)合，從而在大腦中進(jìn)行適當(dāng)?shù)募艚�，這可能會(huì)導(dǎo)致一些在阿爾茨海默病中觀察到的剪接缺陷。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病模型中恢復(fù)缺失的 Tip60，不僅可以挽救基因激活，而且還可以部分防止剪接中斷，這表明 Tip60 酶可以作為藥物靶點(diǎn)，保護(hù)阿爾茨海默病中出錯(cuò)的兩個(gè)不同過(guò)程。

“ RNA 在基因的編碼、解碼、調(diào)節(jié)和表達(dá)中是必不可少的，” Akanksha Bhatnagar 說(shuō)，“在阿爾茨海默病患者的大腦中，不僅 RNA 的產(chǎn)生被關(guān)閉，而且 RNA 組裝生成蛋白質(zhì)的方式也不正確。這是阿爾茨海默病之謎中的一個(gè)關(guān)鍵部分，為理解疾病原因打開(kāi)了新的大門(mén)。”

德雷塞爾大學(xué)的 Elefant  實(shí)驗(yàn)室還探索了環(huán)境變化如何影響阿爾茨海默病。

Bhatnagar 說(shuō)：“超過(guò)95%的阿爾茨海默病病例與父母沒(méi)有明確的遺傳聯(lián)系，它們是由于外部因素或表觀遺傳而偶然出現(xiàn)的。我們想知道環(huán)境變化如何以及為什么會(huì)影響阿爾茨海默病，其中一種方式是通過(guò)我們研究的酶 Tip60。”

該團(tuán)隊(duì)表示，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為阿爾茨海默病的藥物設(shè)計(jì)和治療帶來(lái)重要進(jìn)展。

Bhatnagar 說(shuō)：“如果我們能在缺陷發(fā)生之前找出被改變的基因，那么這些 RNA 變異就有可能作為生物標(biāo)志物來(lái)早期識(shí)別阿爾茨海默病。”

創(chuàng)立于1891年的德雷塞爾大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Drexel University

Solving the Alzheimer’s disease puzzle: One piece at a time

References：

[1].Tip60’s novel RNA-binding function modulates alternative splicing of pre-mRNA targets implicated in Alzheimer’s Disease

Akanksha Bhatnagar, Keegan Krick, Bhanu Chandra Karisetty, Ellen M. Armour, Elizabeth A. Heller, Felice Elefant

Journal of Neuroscience 27 February 2023, JN-RM-2331-22; DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2331-22.2023

[2]. Koch, L. Altered splicing in Alzheimer transcriptomes. Nat Rev Genet 19, 738–739 (2018). https://doi.org/10.1038/s41576-018-0064-4

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       原文標(biāo)題 : 解決阿爾茨海默病之謎：一次一塊