創(chuàng)新藥研發(fā)最大的勇氣不是做下去，而是停下來(lái)。

有時(shí)候，停下來(lái)不意味著失敗，相反只有及時(shí)止損，繼續(xù)找尋新方向，才會(huì)有更大的成功機(jī)會(huì)。

海外藥企顯然深諳此道。短短兩天時(shí)間，面對(duì)想象空間日漸狹窄的鐮狀細(xì)胞療法市場(chǎng)，三家海外藥企果斷做出了相同的選擇，終止鐮狀細(xì)胞藥物研發(fā)，將資源投入到更有希望的項(xiàng)目上。

回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，過(guò)去很長(zhǎng)時(shí)間里，國(guó)內(nèi)藥企背負(fù)著投資者沉重的期望，這也使得及時(shí)止損，于它們而言成為了一件很難做出的決定。

但是，創(chuàng)新藥研發(fā)要拿得起放得下，當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)格局出現(xiàn)變化后，要及時(shí)止損，而不是硬著頭皮往前沖。

這也是一家藥企通往成功路上的必修課之一，只有這樣，才能將有限的資源聚焦與那些真正能夠創(chuàng)造價(jià)值的藥物上。

／ 01 ／兩天三款SCD療法終止開(kāi)發(fā)

曾經(jīng)備受推崇的鐮狀細(xì)胞貧血病基因療法，如今遭遇重創(chuàng)。在剛剛過(guò)去的兩天時(shí)間里，大洋的彼岸三家創(chuàng)新藥企先后停止了鐮狀細(xì)胞療法的研發(fā)。

所謂鐮狀細(xì)胞病，是一種常染色體隱型遺傳病，其發(fā)生是由于基因突變導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)異常�；加戌牋罴�(xì)胞病的患者會(huì)出現(xiàn)包括貧血、免疫缺陷、多器官衰竭等多種癥狀，這類(lèi)患者的壽命遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于正常人。

并且，鐮狀細(xì)胞病只能通過(guò)骨髓移植根治，但骨髓移植費(fèi)用巨大、配型極其困難，因此，絕大多數(shù)患者只能通過(guò)終身輸血維持生命。好在，隨著基因治療技術(shù)的崛起，鐮狀細(xì)胞病患者迎來(lái)徹底治愈的希望。

Graphite Bio便是一家研發(fā)鐮狀細(xì)胞病基因療法的藥企。其nula－cel療法能夠通過(guò)插入新基因，糾正導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞病的突變，以治療鐮狀細(xì)胞病。

不過(guò)，nula－cel療法剛剛進(jìn)入臨床不久，Graphite Bio就選擇退出鐮狀細(xì)胞治療領(lǐng)域。2月22日，在對(duì)nula－cel項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估后，決定終止的nula－cel開(kāi)發(fā)。

Graphite Bio好像推倒了第一張多米諾骨牌，鐮狀細(xì)胞療法研發(fā)退潮的故事，就此開(kāi)始。

同一天，Sangamo公司也選擇停止鐮狀細(xì)胞療法的研發(fā)。Sangamo堪稱(chēng)基因編輯領(lǐng)域，大藥企合作的人氣王，其合作伙伴不乏吉利德、輝瑞、武田制藥、諾華這些國(guó)際大藥企。

賽諾菲同樣為Sangamo所吸引。2018年5月，賽諾菲與Sangamo就鐮狀細(xì)胞療法達(dá)成了合作。但在2022年1月6日，賽諾菲將鐮狀細(xì)胞病候選藥物SAR445136的完全控制權(quán)歸還給Sangamo，將研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到同種異體通用基因組醫(yī)學(xué)方法上。

雖然Sangamo表示，沒(méi)有賽諾菲的支持自己也能搞定鐮狀細(xì)胞療法，但看起來(lái)事實(shí)并非如此。在最新公布的四季度業(yè)績(jī)報(bào)告中，Sangamo表示將放棄鐮狀細(xì)胞療法的研發(fā)，轉(zhuǎn)而將有限的資源用于開(kāi)發(fā)法布里藥物和自體腎移植藥物。

2月23日，Intellia的鐮狀細(xì)胞療法也慘遭大藥企諾華拋棄。Intellia表示，諾華已經(jīng)停止在早期人體實(shí)驗(yàn)中開(kāi)發(fā)鐮狀細(xì)胞病治療。

海外藥企紛紛放棄鐮狀細(xì)胞療法的研發(fā)背后，是巧合還是預(yù)謀？

／ 02 ／內(nèi)卷下的主動(dòng)放棄

實(shí)際上，鐮狀細(xì)胞療法的退潮并非沒(méi)有預(yù)兆。雖然鐮狀細(xì)胞療法徹底治愈的噱頭十足，但架不住市場(chǎng)迅速內(nèi)卷化。

一方面，鐮狀細(xì)胞病療法的賽道的想象空間本就狹窄。

雖然全球范圍內(nèi)有數(shù)百萬(wàn)人患有鐮狀細(xì)胞病，但考慮到基因編輯昂貴的價(jià)格，真正能負(fù)擔(dān)的群體，并不會(huì)太大。據(jù)GlobalData數(shù)據(jù)，2020年的美國(guó)的鐮狀細(xì)胞療法市場(chǎng)不過(guò)2．277億美元，即便是未來(lái)多種療法上市，2030年美國(guó)鐮狀細(xì)胞療法市場(chǎng)也不過(guò)48億美元。

另一方面，鐮狀細(xì)胞療法市場(chǎng)規(guī)模不大，入局的玩家卻不在少數(shù)。

RBC Capital Markets最近的一份報(bào)告顯示，目前至少有14種鐮狀細(xì)胞療法處于臨床階段，競(jìng)爭(zhēng)已然十分激烈。顯然，僅僅48億美元的市場(chǎng)，是絕對(duì)滿(mǎn)足不了十幾家藥企的胃口。

更重要的一點(diǎn)是，此前鐮狀細(xì)胞患者幾乎都需要終身輸血治療，而隨著新療法的逐步問(wèn)世，鐮狀細(xì)胞病治愈成為可能。這也就意味著，隨著基因編輯療法治愈的患者增多，存量患者將會(huì)更少。

在這種情況下，真正能夠分到鐮狀細(xì)胞療法市場(chǎng)蛋糕的只有頭部玩家。對(duì)于那些進(jìn)度靠后的玩家，等到自己的產(chǎn)品獲批上市所剩下的機(jī)會(huì)已經(jīng)不會(huì)太多。而近日在鐮狀細(xì)胞領(lǐng)域選擇撤退的三位玩家，在進(jìn)度上便不占優(yōu)勢(shì)。

目前，在鐮狀細(xì)胞療法的研發(fā)上，進(jìn)度最快的是是福泰／CRISPR的exa－cel療法。2023年1月26日，CRISPR和福泰向歐洲藥品管理局遞交了上市申請(qǐng)，如果一切順利，exa－cel療法在今年就有希望獲得批準(zhǔn)上市。

進(jìn)度第二的是藍(lán)鳥(niǎo)生物，其用于藥物lovo－cel正處于三期臨床階段。藍(lán)鳥(niǎo)生物預(yù)計(jì)這款產(chǎn)品將于2023年第一季度向FDA遞交上市申請(qǐng)。

上文放棄鐮狀細(xì)胞療法的三位玩家，產(chǎn)品均處于臨床Ⅰ／Ⅱ期階段，進(jìn)度稱(chēng)不上靠前。等到這三位玩家的產(chǎn)品問(wèn)世之時(shí)，留給鐮狀細(xì)胞病領(lǐng)域的想象空間，大概率已經(jīng)很有限了。

這也就不難理解為何這三位玩家會(huì)選擇半路退出鐮狀細(xì)胞療法的研發(fā)了。

／ 03 ／創(chuàng)新藥研發(fā)在質(zhì)不在量

不僅僅是在鐮狀細(xì)胞領(lǐng)域，近期以來(lái)，全球各大藥企都在不斷瘦身。

輝瑞在2022年四季度財(cái)報(bào)電話(huà)會(huì)議中披露，將剔除8個(gè)研發(fā)項(xiàng)目；百時(shí)美施貴寶2022年財(cái)報(bào)顯示，將削減至少9項(xiàng)資產(chǎn)。

事實(shí)上，在海外的藥物研發(fā)過(guò)程中，根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、市場(chǎng)格局變化而調(diào)整藥物策略，終止藥物臨床試驗(yàn)、及時(shí)止損，可以說(shuō)是常規(guī)操作。

這不難理解，創(chuàng)新藥研發(fā)猶如海上航行，一條船要安然渡過(guò)大風(fēng)浪，就必須減輕負(fù)重。尤其是對(duì)于小藥企而言，手中資源本就有限，及時(shí)調(diào)整方向，將不具潛力藥物壯士斷腕，更能夠使得有限的資源集中于更具價(jià)值的藥物上。

對(duì)于大藥企而言，雖然產(chǎn)品管線(xiàn)豐富，但將個(gè)別療效、安全性存疑或是市場(chǎng)前景不佳的藥物踢出管線(xiàn)，并不會(huì)對(duì)自身發(fā)展造成重大影響。相反，還能節(jié)約資源。

但在國(guó)內(nèi)，對(duì)于從me too和fast follow發(fā)展而來(lái)的中國(guó)創(chuàng)新藥企而言，止損似乎是很難做出的決定。敢于直言風(fēng)險(xiǎn)，終止試驗(yàn)的藥企并不多。

不過(guò)，隨著市場(chǎng)的變化，這種情況也在發(fā)生改變。我們看到，更多的藥企開(kāi)始坦然應(yīng)對(duì)創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中的變化，并適時(shí)對(duì)藥物研發(fā)方向的調(diào)整、及時(shí)砍掉不具潛力的藥物。

比如，三葉草生物。2022年6月5日，三葉草生物發(fā)布公告，對(duì)外介紹了公司最新的發(fā)展規(guī)劃。即，優(yōu)先把所有資源配置給新冠疫苗這一項(xiàng)目，暫停目前的其他3個(gè)臨床管線(xiàn)投資，減少非新冠項(xiàng)目和新項(xiàng)目的投入。

比如，和鉑醫(yī)藥。2022年10月，和鉑醫(yī)藥管線(xiàn)中的特那西普因療效不佳停止臨床三期試驗(yàn)，通過(guò)及時(shí)止損，和鉑醫(yī)藥能將研發(fā)資源投入到其他更有潛力的產(chǎn)品上。

再比如，和黃醫(yī)藥此前宣布積極進(jìn)行戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變。一些早期研究不會(huì)再被優(yōu)先考慮用于內(nèi)部開(kāi)發(fā)，而是將有限的資源投入在那些最前沿的、最有可能推動(dòng)近期價(jià)值的藥物身上。

不管是因?yàn)樗幬镒陨淼脑�因，還是因?yàn)槭袌?chǎng)變化原因。面對(duì)波詭云譎的市場(chǎng)，藥企能夠盡早做出策略調(diào)整，及時(shí)止損，將資源集中在更具希望的藥物上的態(tài)度是值得肯定的。

因?yàn)閯?chuàng)新藥研發(fā)，比拼的從來(lái)都不是量，而是質(zhì)。

       原文標(biāo)題 : SCD療法研發(fā)退潮啟示錄，及時(shí)止損是一門(mén)必修課