細(xì)胞因子藥理學(xué)和治療應(yīng)用的新見解
前言
細(xì)胞因子,如白介素和干擾素,調(diào)節(jié)著生理學(xué)的各個(gè)方面,包括免疫、發(fā)育、生長(zhǎng)和組織修復(fù)。鑒于細(xì)胞因子在健康和疾病中的核心作用,人們已經(jīng)做了許多嘗試來(lái)利用細(xì)胞因子進(jìn)行治療。
然而,盡管人類基因組中編碼了許多細(xì)胞因子,但在臨床上成功應(yīng)用細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑的例子依然很少。這在很大程度上是由于天然細(xì)胞因子的復(fù)雜生物學(xué)特性,通常會(huì)對(duì)多種細(xì)胞類型產(chǎn)生抵消作用。盡管這種多重作用對(duì)于確保體內(nèi)平衡和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的自然生物功能至關(guān)重要,但它阻礙了臨床發(fā)展。
最近結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)、蛋白質(zhì)工程和受體藥理學(xué)的研究為細(xì)胞因子受體激活機(jī)制提供了新的見解,表明細(xì)胞因子功能的許多方面都是高度可調(diào)的。過(guò)去5年來(lái),學(xué)術(shù)界和工業(yè)界致力于使用廣泛的蛋白質(zhì)工程方法來(lái)調(diào)整細(xì)胞因子功能,并已開發(fā)出基于機(jī)制的蛋白質(zhì)工程策略,從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞因子受體活性的系統(tǒng)“調(diào)節(jié)”。這些原理構(gòu)成了細(xì)胞因子藥理學(xué)新領(lǐng)域的基礎(chǔ)。
細(xì)胞因子生物學(xué)概述
細(xì)胞因子是分泌的生長(zhǎng)因子,通過(guò)與細(xì)胞表面受體的胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)結(jié)合,以類似于其他單通道跨膜受體的方式,啟動(dòng)靶細(xì)胞上的信號(hào)傳遞。
細(xì)胞因子受體在細(xì)胞膜上存在明顯的配體依賴性二聚化。受體ECD的二聚化將細(xì)胞內(nèi)受體相關(guān)的Janus激酶(JAKs)定位到適當(dāng)?shù)姆较蚝袜徑恢,以進(jìn)行信號(hào)傳遞。二聚化的JAK以及受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域上的酪氨酸殘基去磷酸化,從而能夠招募信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)蛋白的轉(zhuǎn)錄因子。在受體結(jié)合后,STAT蛋白又被受體結(jié)合的JAK磷酸化,從而觸發(fā)STAT二聚化、核移位和轉(zhuǎn)錄激活。盡管這種信號(hào)級(jí)聯(lián)看起來(lái)很簡(jiǎn)單,但人類基因組編碼約40個(gè)不同的細(xì)胞因子受體、4個(gè)JAK和7個(gè)STAT,從而形成一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)系統(tǒng),能夠引發(fā)多種多樣的生物學(xué)結(jié)果。
細(xì)胞因子受體信號(hào)機(jī)制的結(jié)構(gòu)和功能研究表明,大多數(shù)細(xì)胞因子都包含高親和力和低親和力受體結(jié)合位點(diǎn)。這導(dǎo)致了受體激活的兩步模型,其中細(xì)胞因子首先與高親和力受體亞單位結(jié)合,然后通過(guò)低親和力結(jié)合位點(diǎn)從細(xì)胞膜的其他地方招募第二受體亞單位。這種順序的、不對(duì)稱的結(jié)合可以通過(guò)基于機(jī)制的工程策略來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的活性。在許多情況下,高親和力受體亞單位是一種細(xì)胞因子特異性受體,它決定了細(xì)胞因子的細(xì)胞特異性以及劑量敏感性或EC50。相比之下,低親和力受體亞單位通常在多種細(xì)胞因子之間共享,主要影響復(fù)雜組裝的效率,進(jìn)而影響受體信號(hào)的最大強(qiáng)度(Emax)和持續(xù)時(shí)間。
細(xì)胞因子療法
細(xì)胞因子拮抗劑在臨床上取得了顯著的成功,例如在阻斷TNF-α、IL-6、IL-17和IL-23的促炎作用方面。相比之下,免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑在很大程度上還沒(méi)有被廣泛采用作為治療藥物。
在美國(guó)臨床批準(zhǔn)的第一批細(xì)胞因子是促炎性1型和2型干擾素,即1986年的IFNα2b(毛細(xì)胞白血。┖1991年的IFN-γ(慢性肉芽腫)。然而,它們的使用僅限于范圍較窄的疾病和患者群體,這在很大程度上是因?yàn)槠浒踩浴?/p>
同樣,細(xì)胞因子IL-2在1992年和1996年被臨床批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,雖然IL-2在少數(shù)患者(8-10%)中誘導(dǎo)持久反應(yīng),同時(shí)也會(huì)引起嚴(yán)重甚至致命的副作用,限制了其更廣泛的臨床應(yīng)用。最近,對(duì)IL-2Rα(CD25)親和力改良IL-2變體和其他形式(如聚乙二醇化或抗體融合)也已進(jìn)入到臨床階段。但目前的證據(jù)表明,這些方法并沒(méi)有顯著提高IL-2治療的療效或耐受性。
除干擾素和IL-2外,其他幾種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子也已進(jìn)入臨床試驗(yàn),包括IL-7、IL-10、IL-12、IL-18、IL-21和IL-22,但迄今為止未能獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)。這主要是由于這些分子廣泛的細(xì)胞多效性引起的有害促炎癥副作用。事實(shí)上,迄今為止最成功的細(xì)胞因子藥物是促紅細(xì)胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因素(GM-CSF),這些都是造血調(diào)節(jié)因子,其受體表達(dá)在更為有限的細(xì)胞類型亞群上。
最近降低細(xì)胞因子療法毒性的努力主要集中在通過(guò)各種途徑選擇性靶向疾病組織,包括局部細(xì)胞因子注射、溶瘤病毒產(chǎn)生細(xì)胞因子、過(guò)繼轉(zhuǎn)移細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、前細(xì)胞因子,以及和腫瘤靶向抗體或結(jié)合蛋白融合的細(xì)胞因子。盡管這些技術(shù)有助于限制細(xì)胞因子的細(xì)胞多效性并減輕對(duì)周圍組織的非靶向毒性,但還需要需要新的方法來(lái)開發(fā)細(xì)胞因子受體信號(hào)的自然調(diào)節(jié)機(jī)制,以便精確控制細(xì)胞因子功能并釋放其全部治療潛力。
細(xì)胞因子受體親和力、結(jié)構(gòu)和組成
細(xì)胞因子功能受其結(jié)合受體、與這些受體的親和力以及產(chǎn)生的信號(hào)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的影響。通過(guò)靶向這三個(gè)關(guān)鍵參數(shù)(受體親和力、受體結(jié)構(gòu)和受體組成)可能會(huì)進(jìn)一步增加細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑的細(xì)胞類型或功能選擇性。最終,細(xì)胞因子藥理學(xué)的目標(biāo)是調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體信號(hào),以減少細(xì)胞和功能的多效性,從而增強(qiáng)這些重要信號(hào)分子的治療效果。
受體親和力
親和力改造的工程化細(xì)胞因子通常分為五個(gè)非相互排斥的類別:超級(jí)激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、選擇性激動(dòng)劑、偏向性激動(dòng)劑和抗誘餌激動(dòng)劑。
超級(jí)激動(dòng)劑是能夠增強(qiáng)其受體親和力的配體,從而增強(qiáng)相對(duì)于內(nèi)源性配體的信號(hào)傳導(dǎo)效應(yīng)。超級(jí)激動(dòng)劑可用于提高細(xì)胞因子效力,尤其是在受體表達(dá)水平較低的細(xì)胞類型上。目前已設(shè)計(jì)出各種細(xì)胞因子的超級(jí)激動(dòng)劑變體,包括IFN-α、IFN-λ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13和IL-22。
部分激動(dòng)劑是能夠在飽和配體濃度下引發(fā)次一級(jí)的細(xì)胞反應(yīng),進(jìn)而引發(fā)不同于相應(yīng)天然細(xì)胞因子的功能特征。在某些情況下,在次一級(jí)的信號(hào)水平下,可能會(huì)出現(xiàn)療效提高和毒性降低,許多GPCR配體就是如此。
一個(gè)突出例子是IL-2,它驅(qū)動(dòng)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的增殖,但也誘導(dǎo)耗竭表型,從而限制癌癥免疫治療的療效。因此,人們開發(fā)出一種稱為H9T的變體,降低了γc的親和力,與野生型IL-2相比,H9T促進(jìn)了CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增,同時(shí)在體外將細(xì)胞保持在TCF1+干細(xì)胞樣狀態(tài)。用H9T體外培養(yǎng)CD8+T細(xì)胞可增強(qiáng)過(guò)繼轉(zhuǎn)移后的抗腫瘤活性,表明部分激動(dòng)劑可改變多效性細(xì)胞因子的關(guān)鍵功能特性。
細(xì)胞因子由于作用于多種細(xì)胞類型的能力,從而可能導(dǎo)致非靶向毒性或相互抵抗的細(xì)胞反應(yīng)。選擇性激動(dòng)劑利用各種配體工程策略來(lái)縮小治療相關(guān)細(xì)胞因子的細(xì)胞類型特異性。
例如,IL-10是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子,抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生以及單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞抗原提呈的能力。然而,IL-10還可以驅(qū)動(dòng)免疫刺激效應(yīng),包括CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ和顆粒酶B,這限制了IL-10在自身免疫性疾病中的療效。人們通過(guò)設(shè)計(jì)了與IL-10Rβ親和力降低的IL-10變體,利用免疫細(xì)胞群體中IL-10Rβ表達(dá)水平的自然差異,這些變體在T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上起到弱化的作用,但在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上具有完全的功能。由于這種髓系選擇性,這些變體保留了抑制體內(nèi)全身炎癥的能力,但不再刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能。
細(xì)胞因子多效性的另一個(gè)主要來(lái)源是細(xì)胞因子受體激活多個(gè)下游信號(hào)通路和STAT轉(zhuǎn)錄因子的能力。在許多情況下,這些不同的信號(hào)輸出可以促進(jìn)相反的生物反應(yīng),而偏向性激動(dòng)劑是分離這些不同信號(hào)反應(yīng)并增強(qiáng)治療所需反應(yīng)的一種有希望的途徑。
最近開發(fā)了一種具有增強(qiáng)治療特性的工程化細(xì)胞因子IL-22偏向激動(dòng)劑。IL-22主要作用于上皮細(xì)胞,誘導(dǎo)STAT1、STAT3和STAT5轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。其中IL-22介導(dǎo)的STAT3激活驅(qū)動(dòng)IL-22的關(guān)鍵組織保護(hù)和再生功能,而STAT1激活驅(qū)動(dòng)促炎效應(yīng)。利用IL-22受體復(fù)合體的結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)的IL-22變體與共享受體IL-10Rβ的親和力降低。至關(guān)重要的是,這類變體保留了激活STAT3的能力,但不再激活STAT1或STAT5。因此,這類IL-22變體在急性胰腺炎和腸道輻射損傷的情況下促進(jìn)了組織保護(hù)和體內(nèi)修復(fù),但不再引起野生型IL-22特有的局部或全身炎癥。
細(xì)胞因子治療效果的另一個(gè)潛在限制因素是存在天然拮抗劑,例如可溶性誘餌受體。免疫刺激性IL-1家族細(xì)胞因子IL-18就是一個(gè)例子,它被誘餌受體IL-18BP抑制,限制了IL-18的抗腫瘤作用。為了克服這一點(diǎn),人們開發(fā)了IL-18的抗誘餌激動(dòng)劑,該變異體不再與IL-18BP結(jié)合,但仍與信號(hào)受體IL-18R1結(jié)合。與野生型IL-18不同,這種抗誘餌的IL-18激動(dòng)劑(DR-18)在多個(gè)小鼠腫瘤模型中誘導(dǎo)了強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
受體結(jié)構(gòu)
研究表明,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可以顯著改變下游信號(hào)和功能反應(yīng),這為細(xì)胞因子功能的藥理控制開辟了一條全新的途徑。利用工程受體結(jié)合蛋白作為替代配體,產(chǎn)生了與不同幾何結(jié)構(gòu)的細(xì)胞因子受體結(jié)合的激動(dòng)劑。
例如EpoR受體,研究人員使用了共價(jià)連接的二聚體ScFv,稱為diabodies,可以誘導(dǎo)具有多種可能的間距和方向的受體二聚體。從而發(fā)現(xiàn)了幾種激活EpoR信號(hào)的配體,其STAT激活程度不同,從部分激動(dòng)到拮抗。
受體組成
使用嵌合細(xì)胞因子受體的初步研究發(fā)現(xiàn),非天然細(xì)胞因子對(duì)能夠誘導(dǎo)STAT信號(hào)。這些合成因子引發(fā)了與其親代細(xì)胞因子相關(guān)的不同信號(hào)反應(yīng),并在外周血單核細(xì)胞中誘導(dǎo)了獨(dú)特的基因表達(dá)程序。合成因子的組合可能性表明,新的細(xì)胞因子配體具有獨(dú)特的細(xì)胞類型特異性和下游信號(hào)傳導(dǎo),這是一個(gè)尚未探索的空間。
細(xì)胞因子開發(fā)的未來(lái)方向和挑戰(zhàn)
從頭開始的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)
開發(fā)未來(lái)細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑的一個(gè)有希望的途徑是利用從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)來(lái)補(bǔ)充上述各種組合配體工程策略。最近采用了一種新的計(jì)算方法來(lái)設(shè)計(jì)獨(dú)立于IL-2Rα/IL-15Rα信號(hào)的IL-2和IL-15類似物。這些合成的類似物,相對(duì)于其天然細(xì)胞因子,具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)拓?fù),在小鼠腫瘤模型中顯示出增強(qiáng)的穩(wěn)定性和改進(jìn)的療效,目前正在一期臨床試驗(yàn)中對(duì)多種癌癥類型進(jìn)行單獨(dú)或聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷(NCT04659629)的測(cè)試。另外,其主要的挑戰(zhàn)是非人類氨基酸序列可能增加免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。
改善藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特性
目前,在改善細(xì)胞因子的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性方面正在取得重大進(jìn)展,這也將是其未來(lái)臨床成功的關(guān)鍵決定因素。特別是,通過(guò)Fc融合或PEGylation延長(zhǎng)半衰期,以及通過(guò)工程化T細(xì)胞或“掩蔽”細(xì)胞因子,有可能大大提高細(xì)胞因子的安全性和有效性。然而,值得注意的是,這些修飾本身也可能影響細(xì)胞因子信號(hào)活性,例如通過(guò)高分子量聚乙二醇(PEG)化產(chǎn)生的空間位阻。
實(shí)驗(yàn)?zāi)P?/strong>
未來(lái)細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑開發(fā)的一個(gè)中心考慮是應(yīng)該使用哪些實(shí)驗(yàn)?zāi)P蛠?lái)篩選和測(cè)試新的細(xì)胞因子。體外試驗(yàn)中,受體表達(dá)和內(nèi)化率是影響工程化細(xì)胞因子活性的關(guān)鍵決定因素。此外,將這些臨床前研究與單細(xì)胞測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)中的新方法相結(jié)合,將對(duì)反應(yīng)的細(xì)胞特異性和異質(zhì)性提供更深入的見解。然而,與所有藥物類別一樣,小鼠模型實(shí)驗(yàn)在預(yù)測(cè)人類療效方面的能力有限。因此,含有不同免疫細(xì)胞群的人源性器官樣培養(yǎng)物的新進(jìn)展也可能有助于評(píng)估未來(lái)新的細(xì)胞因子類藥物。
免疫原性
免疫原性的潛力是所有蛋白質(zhì)療法的重要考慮因素,工程化細(xì)胞因子也不例外。治療誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能會(huì)限制療效和安全性。已知幾個(gè)參數(shù)可能會(huì)影響蛋白藥物免疫原性,包括非自然序列,聚集和降解的傾向,以及翻譯后修飾的存在。因此,必須特別注意非人類蛋白質(zhì),如從頭設(shè)計(jì)的細(xì)胞因子,可能更容易引起免疫原性。然而,迄今為止,進(jìn)入臨床的突變細(xì)胞因子相對(duì)較少,免疫原性對(duì)該類藥物的安全性和療效的限制程度仍有待觀察。
小結(jié)
最近的十幾年來(lái),細(xì)胞因子藥物持續(xù)成為臨床開發(fā)的熱點(diǎn)。然而,除了少數(shù)造血來(lái)源的細(xì)胞因子外,細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用受到其生物學(xué)固有的復(fù)雜多樣性的極大限制。目前,隨著對(duì)細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)信息的研究深入,通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體親和力、結(jié)構(gòu)和組成,使得設(shè)計(jì)新型細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑成為可能。通過(guò)將免疫學(xué)和對(duì)這些細(xì)胞因子藥理學(xué)的新見解相結(jié)合,以及創(chuàng)新的基于結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)策略,新興的細(xì)胞因子藥理學(xué)領(lǐng)域?qū)⒆罱K釋放基于細(xì)胞因子療法的全部潛力。
參考文獻(xiàn):
1.Emergingprinciples of cytokine pharmacology and therapeutics. Nat Rev Drug Discov.2022Sep 21.
原文標(biāo)題 : 細(xì)胞因子藥理學(xué)和治療應(yīng)用的新見解

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