NeoScreen:一種敏感識(shí)別新抗原和同源TCR的新方法
近幾十年來(lái),腫瘤免疫治療顯示出巨大的抗癌潛力,免疫系統(tǒng)被激活以靶向惡性腫瘤。腫瘤免疫治療的臨床結(jié)果取決于腫瘤特異性抗原的存在,這是基于T淋巴細(xì)胞腫瘤免疫治療的核心。
新抗原是一種來(lái)源于非同義突變的腫瘤特異性抗原,是腫瘤免疫治療的非常有吸引力的靶點(diǎn)。識(shí)別相關(guān)腫瘤特異性抗原及其同源TCRs是基于新抗原靶向治療的重要基礎(chǔ)。為此,體外擴(kuò)增的自體TILs和/或外周血淋巴細(xì)胞(PBL)通常用于腫瘤抗原發(fā)現(xiàn)。然而,PBL和TIL中新抗原特異性T細(xì)胞的頻率通常較低,此外,盡管有開創(chuàng)性的工作改善了血液中新抗原反應(yīng)性的檢測(cè),但PBL中的抗原發(fā)現(xiàn)仍然具有挑戰(zhàn)性。
NeoScreen,是一種體外TIL擴(kuò)增和篩選方法,旨在優(yōu)化抗原驗(yàn)證的敏感性,并分離罕見(jiàn)的腫瘤抗原特異性CD8+ T細(xì)胞,用于從高度富集的腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞克隆同源TCR。與僅依賴于IL-2的傳統(tǒng)培養(yǎng)方法不同,NeoScreen是基于將TIL早期暴露于裝載腫瘤特異性抗原的自體抗原呈遞細(xì)胞(APC)。
研究選擇了CD40活化的B細(xì)胞作為APC,因?yàn)橄鄬?duì)于樹突狀細(xì)胞,它們很容易從少量血液中獲得和擴(kuò)增,并且很容易通過(guò)電穿孔進(jìn)行工程化。此外,為了優(yōu)化APC效價(jià),通過(guò)電穿孔R(shí)NA表達(dá)免疫刺激性4-1BB配體(4-1BBL)、OX40配體(OX40L)和IL-12。
通過(guò)在七名患者中測(cè)試NeoScreen顯示新腫瘤抗原的能力,研究發(fā)現(xiàn),NeoScreen能夠識(shí)別7名患者中的19個(gè)腫瘤表位。在19個(gè)表位中,有9個(gè)表位的特異性TIL在NeoScreen中的出現(xiàn)頻率明顯高于常規(guī)培養(yǎng),而對(duì)于19個(gè)表位中的10個(gè)表位,腫瘤抗原特異性TIL僅在NeoScreenTIL中發(fā)現(xiàn)?偟膩(lái)說(shuō),與使用傳統(tǒng)策略每位患者識(shí)別1個(gè)表位相比,使用NeoScreen的患者平均識(shí)別三個(gè)腫瘤表位。
NeoScreen除了可以敏感識(shí)別腫瘤新抗原外,它還能夠敏感地分離針對(duì)腫瘤抗原的相關(guān)TCR。使用pMHC復(fù)合物或4-1BB上調(diào)純化腫瘤抗原特異性新篩選TIL,并對(duì)分離的T細(xì)胞進(jìn)行TCRα和TCRβ批量測(cè)序。通過(guò)追蹤原始腫瘤和NeoScreen擴(kuò)增TIL中經(jīng)驗(yàn)證的TCRβ序列,確定NeoScreen過(guò)程確實(shí)導(dǎo)致腫瘤抗原特異性TIL的顯著擴(kuò)增。如代表性PHLPP2N1186Y特異性TCR所示,所有三種TCR均在原始腫瘤中檢測(cè)到,并且它們各自的頻率在NeoScreen擴(kuò)增TIL中顯著增加。
50個(gè)克隆的累積數(shù)據(jù)證實(shí)了NeoScreen識(shí)別新抗原或TAA特異性新TCR的潛力,這些新抗原或TAA在傳統(tǒng)TIL中未檢測(cè)到?偟膩(lái)說(shuō),與傳統(tǒng)TIL相比,NeoScreen的 TIL中腫瘤抗原特異性TCR顯著富集了幾個(gè)數(shù)量級(jí)。
最后,在人類IL-2轉(zhuǎn)基因NOG小鼠模型中使用患者來(lái)源的異種移植腫瘤,驗(yàn)證了NeoScreen識(shí)別的TCR是否可用于基于TCR的個(gè)性化過(guò)繼性細(xì)胞療法(ACT)。結(jié)果顯示,與過(guò)繼轉(zhuǎn)移的常規(guī)外周血T細(xì)胞相比,從NeoScreen TIL克隆的腫瘤抗原特異性TCR-T細(xì)胞,特異性地抑制了腫瘤生長(zhǎng)。這支持了使用NeoScreen進(jìn)行TCR-T細(xì)胞治療的可行性。
總的來(lái)說(shuō),NeoScreen,這是一種能夠?qū)δ[瘤新抗原進(jìn)行高度敏感篩查的方法,并產(chǎn)生了可能比目前更廣泛的腫瘤抗原反應(yīng)性TCR。NeoScreen能夠高效識(shí)別黑色素瘤以及卵巢癌、結(jié)直腸癌和肺癌中的腫瘤特異性抗原,并且能夠高度敏感地分離同源腫瘤反應(yīng)性TCR。因此,NeoScreen代表了一種有價(jià)值的手段,可以為癌癥疫苗選擇相關(guān)的個(gè)性化靶抗原,并且分離出腫瘤反應(yīng)性TCR,用于實(shí)體瘤的個(gè)性化TCR-T細(xì)胞治療。
原文標(biāo)題 : NeoScreen:一種敏感識(shí)別新抗原和同源TCR的新方法

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