阿爾茨海默病 （AD） 的特征是錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累。遺傳學(xué)研究表明，小膠質(zhì)細胞是大腦中的吞噬免疫細胞，與 AD 發(fā)病機制有關(guān)。作為正效應(yīng)物，小膠質(zhì)細胞清除有毒蛋白質(zhì)，而作為負效應(yīng)物，它們釋放促炎介質(zhì)。這些功能的不平衡會導(dǎo)致 AD 進展。人 CD33（一種抑制性小膠質(zhì)細胞受體）的多態(tài)性與 AD 易感性有關(guān)；較高的 CD33 表達與增加的 AD 風(fēng)險相關(guān)。聚糖，一種特殊的糖蛋白，似乎在阿爾茨海默病的發(fā)展中起著重要作用。

約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院5月25日消息

約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Johns Hopkins University School of Medicine）的研究人員利用 5 名死于阿爾茨海默病的患者的腦組織進行了一些“逆向工程”研究，他們發(fā)現(xiàn)一種特殊的糖分子可能在阿爾茨海默病的發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究人員說，如果進一步的研究證實了這一發(fā)現(xiàn)，這種被稱為聚糖的分子可以作為早期診斷測試、治療，甚至預(yù)防阿爾茨海默病的新靶點。這項研究［1］近日在線發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》（Journal of Biological Chemistry）上。

研究于2022年4月20日發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》（最新影響因子：5．157）雜志上

阿爾茨海默病是最常見的失智癥。據(jù)估計，這種疾病影響了 580 萬美國人。當大腦中的神經(jīng)細胞因有害的淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的堆積而死亡時，就會發(fā)生這種進行性疾病。

清除致病的淀粉樣蛋白和 tau 蛋白是大腦免疫細胞小膠質(zhì)細胞的工作。早期的研究發(fā)現(xiàn)，當清理工作受損時，更有可能發(fā)生阿爾茨海默病。在一些人身上，這是由小膠質(zhì)細胞上的受體 CD33 過多引起的。

“受體不是自己激活的，需要一些東西來連接它們，以阻止小膠質(zhì)細胞清除大腦中的這些有毒蛋白質(zhì)�！鳖I(lǐng)導(dǎo)這項研究的 Ronald Schnaar 博士說，他是約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教授及實驗室主任。

Ronald Schnaar 教授

研究人員過去的研究［2］表明，對于 CD33 來說，這些“連接”分子是特殊的糖�？茖W(xué)家們將這些分子稱為聚糖，它們通過特殊的蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)運輸，幫助它們找到合適的受體。蛋白質(zhì)－糖鏈的組合被稱為糖蛋白。

之前的研究于2021年4月發(fā)表在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》（最新影響因子：10．793）雜志上

為了找出與 CD33 有聯(lián)系的特定糖蛋白，Schnaar 的研究小組從約翰斯·霍普金斯阿爾茨海默病研究中心（Johns Hopkins Alzheimer’s Disease Research Center）提取了5名死于阿爾茨海默病的人和 5 名死于其他原因的人的腦組織。在他們從腦組織中收集的數(shù)千種糖蛋白中，只有一種與 CD33 相連。

為了鑒定這種神秘的糖蛋白，研究人員首先需要把它從其他腦糖蛋白中分離出來。因為它是大腦中唯一附著在 CD33 上的，他們利用這一特性來“捕捉”它并分離它。

聚糖是由各種影響分子相互作用的糖組成的。這種糖可以通過它們的組成部分進行鑒定。

研究人員使用化學(xué)工具一步一步地解構(gòu)了糖鏈，確定了其構(gòu)建模塊的身份和順序。研究人員確定糖蛋白的聚糖部分為唾液酸化硫酸角質(zhì)素（sialylated keratan sulfate）。

約翰斯·霍普金斯阿爾茨海默病研究中心網(wǎng)站

然后，研究人員利用質(zhì)譜技術(shù)提取蛋白質(zhì)成分的“指紋”，從而確定蛋白質(zhì)成分的身份。

通過將該蛋白的分子組成與已知蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫進行比較，研究小組得出結(jié)論，該糖蛋白的蛋白部分為受體酪氨酸磷酸酶（receptor tyrosine phosphatase，RPTP） zeta。

該小組此前在控制氣道過敏反應(yīng)的蛋白質(zhì)上發(fā)現(xiàn)了相同的聚糖“特征”，破壞聚糖可以抑制小鼠的過敏反應(yīng)。

“我們懷疑 RPTP zeta 上攜帶的聚糖“特征”可能在通過 CD33 使小膠質(zhì)細胞失活方面有類似的作用，” Schnaar 實驗室的博士后、該研究的第一作者Anabel Gonzalez－Gil Alvarenga 博士說。

進一步的實驗表明，死于阿爾茨海默病的 5 個人的腦組織中 RPTP zeta S3L 的含量是沒有患病的捐獻者的兩倍多。

這意味著這種糖蛋白可能比健康的大腦連接更多的 CD33 受體，限制了大腦清除有害蛋白質(zhì)的能力。

Gonzalez－Gil 說：“識別這種獨特的糖蛋白為尋找新的藥物靶點和阿爾茨海默病的早期診斷又向前邁進了一步�！�

接下來，研究人員計劃進一步研究 RPTP zeta S3L 的結(jié)構(gòu)，以確定其附著的聚糖如何賦予糖蛋白與 CD33 相互作用的獨特能力。

創(chuàng)立于1876年的約翰斯·霍普金斯大學(xué)

       原文標題 : 一種含糖蛋白與阿爾茨海默病有關(guān)