導(dǎo)讀

2022年3月24日是第27個世界防治結(jié)核病日，在醫(yī)療過程日趨個性化的今天，將患者基因組信息整合到臨床決策中仍具有相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性，尤其對于普通醫(yī)務(wù)人員而言。CDSS能夠?qū)⒒�因型－表型特征轉(zhuǎn)化為最佳治療，幫助經(jīng)驗不足的醫(yī)務(wù)人員為患者實施個性化的醫(yī)療方法。

個性化醫(yī)療決策能夠做到“在正確的患者身上以正確的劑量使用正確的藥物進(jìn)行治療”。為了實施個性化醫(yī)療，需要進(jìn)行診斷前檢測，以確定患者的、和／或病原體的表型和遺傳特征。鑒于基因型－表型關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)的快速發(fā)展，將患者個體基因組信息整合到臨床決策中具有挑戰(zhàn)性，尤其是對于普通醫(yī)務(wù)人員而言。

自動化臨床決策支持系統(tǒng)（CDSS）能夠?qū)⒒�因型與表型特征轉(zhuǎn)化為最佳治療，幫助經(jīng)驗不足的醫(yī)務(wù)人員為患者實施個性化的醫(yī)療方法。一項近期發(fā)表于BMC Medical Informatics and Decision Making的研究介紹了一種新的治療推薦CDSS的開發(fā)過程，及其應(yīng)用于指導(dǎo)耐藥結(jié)核病個體化治療的情況。

01

模型使用最少數(shù)據(jù)提出最佳個體化治療策略

在該研究中，研究者的目的是開發(fā)一種全自動的、結(jié)合知識和數(shù)據(jù)驅(qū)動的治療推薦CDSS，并利用“眾包”模式來訓(xùn)練和評估模型性能，以識別和選擇針對患者個體的最佳治療方案。

首先，研究者組建了包括病原體基因組學(xué)；藥理學(xué)；臨床專家；衛(wèi)生信息技術(shù)或計算機(jī)科學(xué)專家；衛(wèi)生系統(tǒng)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)專家在內(nèi)的專家組，確保采用多學(xué)科和整體方法。此外，還咨詢了患者意見（如副作用對其生活質(zhì)量的影響）。

其次，以迭代方式構(gòu)建知識庫，確定相關(guān)單藥的關(guān)鍵特征；建立治療方案特征，包括所需有效藥物的數(shù)量及藥物特征等；并對CDSS的數(shù)據(jù)輸入要求、用戶友好設(shè)計等進(jìn)行溝通、處理。

第三，分6個步驟完成模型開發(fā)：1．開發(fā)系統(tǒng)原型來對單個患者的所有可能有效的治療方案進(jìn)行排序。

2．針對代表目標(biāo)人群的患者得分最高的方案樣本收集專家反饋。

3．機(jī)器學(xué)習(xí)模型開發(fā)并利用專家反饋進(jìn)行訓(xùn)練。

4．使用P＠1、平均倒數(shù)排名（MRR）、平均精度均值（mAP）等三個指標(biāo)評估模型在推薦最佳個體治療方案方面的性能。P＠1是專家將排名靠前的方案歸類為適當(dāng)方案的患者比例；MRR表示模型中第一治療方案在所有患者中排名的平均值；mAP是指所有適當(dāng)治療方案在每位患者中排名的平均值。機(jī)器學(xué)習(xí)－專家反饋收集－模型性能評估的過程不斷重復(fù)，直到模型不再有實質(zhì)性改進(jìn)。

5．在不同的真實世界數(shù)據(jù)集中對模型進(jìn)行測試，以評估其對訓(xùn)練數(shù)據(jù)的過擬合程度，并驗證該模型是否可轉(zhuǎn)移至新數(shù)據(jù)。

6．通過現(xiàn)場測試評估模型在臨床試驗參與者中的個體化治療效果。在干預(yù)組中，模型使用所需最少的患者信息和基因組信息數(shù)據(jù)來為該患者提出最佳個體化治療。

02

CDSS開發(fā)過程促10626種有效治療方案成為可能

完成模型開發(fā)和訓(xùn)練后，研究者開始利用其開發(fā)治療推薦CDSS，并用于指導(dǎo)對利福平耐藥結(jié)核�。≧R－TB）的個體化治療。RR－TB治療推薦CDSS的開發(fā)目的為“在高結(jié)核病負(fù)擔(dān)且資源有限的環(huán)境下，通過優(yōu)化個體化治療方案，改善RR－TB治療結(jié)果”，主要目標(biāo)受眾是在這種環(huán)境下治療RR－TB患者的臨床醫(yī)生。

多學(xué)科專家指導(dǎo)小組開會討論模型的特征選擇／輸入?yún)��?shù)，重點集中在有效治療方案中所需的藥物數(shù)量、醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)、監(jiān)測負(fù)擔(dān)、藥物毒性、藥物特征和臨床患者特征以及基因組耐藥譜等。參數(shù)的不確定性通過文獻(xiàn)檢索、查找未發(fā)表數(shù)據(jù)和迭代討論來解決，直到達(dá)成共識。會議的進(jìn)展是，在南非獲批24種治療結(jié)核病的藥物，9種藥物特征，18種方案特征，并達(dá)成共識——4種有效藥物需納入所有個體化方案中（Table 1）�；�于這些決定，對于無耐藥性患者來說，多達(dá)10626種有效治療方案成為可能。

訓(xùn)練數(shù)據(jù)集方面，研究者使用的是包含南非三個省355名確診為RR－TB患者的臨床和全基因組測序數(shù)據(jù)，其中包含129種不同的耐藥譜，由一組6名具有耐藥結(jié)核病治療經(jīng)驗的臨床醫(yī)生使用結(jié)構(gòu)化的在線調(diào)查對推薦的治療提供反饋。模型性能評估結(jié)果顯示，P＠1為89％，mAP為53％，MRR為90％。

接下來，專家組經(jīng)過討論后對原型進(jìn)行修改。比如，不同藥物功效的量化特征由最初的單一特征變?yōu)槿齻��；�于這些結(jié)果，針對更新后的模型進(jìn)行第二輪臨床醫(yī)生反饋收集。反饋結(jié)果為三個性能參數(shù)均有所提升：P＠1從89％提升至95％，mAP從53％提升至69％，MRR從90％提升至97％。

到第三輪反饋后，模型性能不再有所改善，P＠1和MRR穩(wěn)定在95％，mAP在70％左右。P＠1提升至95％，表明對可接受方案進(jìn)行正確建議的比例提升。MRR表明，平均來看，第一個可接受方案在多輪反饋后排名較高，在第3輪后略有下降。結(jié)合MMR和P＠1的提升來看，雖然模型仍然存在錯誤，但已經(jīng)不那么嚴(yán)重了。最后，MAP的變化表明，三輪反饋后，平均來看，所有被接受方案的排名都較高，這表明模型正在學(xué)習(xí)構(gòu)成良好治療方案的潛在特征。

為了進(jìn)行外部驗證，模型使用了一個包含另一省份64位RR－TB患者獨特耐藥譜的數(shù)據(jù)集。在這個外部驗證集中，模型性能較低，P＠1為78％，mAP為68％，MRR為87％（Table 2）。經(jīng)過評估及改進(jìn)，專家小組認(rèn)為，再多幾輪反饋收集可能也不會再大大改善其性能。

03

新的治療推薦CDSS仍需進(jìn)一步性能參數(shù)評估

當(dāng)前，機(jī)器學(xué)習(xí)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等人工智能方法已被納入個性化醫(yī)療框架中，以了解預(yù)后特征與個體患者治療失敗風(fēng)險之間的復(fù)雜和非線性關(guān)系。比如，在該研究中，研究者們開發(fā)的治療推薦CDSS，它結(jié)合了基于反饋收集的知識驅(qū)動方法和基于機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法，使得個性化治療更為自動、智能。

新的治療推薦CDSS有望幫助醫(yī)生為患者開出最佳治療方案，但要在臨床環(huán)境中真正實施需要幾個步驟。首先，要在世界不同地區(qū)的臨床試驗中利用該模型的其他性能參數(shù)對其進(jìn)行評估，以確定其在個性化醫(yī)療現(xiàn)實決策中的準(zhǔn)確性。其次，保障措施要到位，因為CDSS始終只是輔助決策工具，并不能替代臨床專業(yè)知識和判斷。最后，理想的治療推薦CDSS應(yīng)當(dāng)具備易于使用的界面，比如醫(yī)務(wù)人員可以通過安全的移動應(yīng)用交流治療建議。

研究者同時也指出，雖然新模型擁有很多優(yōu)勢，包括結(jié)合了數(shù)據(jù)和知識驅(qū)動、使用“眾包”方法進(jìn)行治療決策研究，以及高度的靈活性，但仍要注意其局限性。比如，其一，目前還沒有共識方法來評估模型性能，也沒有關(guān)于何時停止迭代開發(fā)過程的明確決策邊界。其二，該模型是由有限的專家組負(fù)責(zé)開發(fā)的。

研究者們強(qiáng)調(diào)，雖然新的治療推薦CDSS很有前景，但仍只是促進(jìn)廣泛實施個性化醫(yī)療的第一步。進(jìn)一步的研究應(yīng)評估其在耐藥結(jié)核病以外領(lǐng)域的價值，開發(fā)可靠的統(tǒng)計方法來評估模型性能以及它們在現(xiàn)實臨床環(huán)境中的準(zhǔn)確性。

【責(zé)任編輯：蘇夏】

——本公眾號所有圖文，未經(jīng)許可，嚴(yán)禁轉(zhuǎn)載！

如需轉(zhuǎn)載，請?zhí)崆芭c編輯聯(lián)系取得轉(zhuǎn)載許可。否則視為侵權(quán)！

       原文標(biāo)題 : CDSS讓耐藥性結(jié)核病治療更具個性化｜世界防治結(jié)核病日